Un estudio de fase II de pemigatinib más durvalumab en pacientes con colangiocarcinoma intrahepático avanzado previamente tratados con fusión o reordenamiento de FGFR-2

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito y autorización HIPAA para la divulgación de información de salud personal antes del registro. NOTA: La autorización HIPAA puede incluirse en el consentimiento informado u obtenerse por separado.
2. Edad ≥ 18 años al momento del consentimiento.
3. Estado de rendimiento ECOG de 0 o 1 dentro de los 7 días anteriores al día 1 del ciclo 1.
4. Peso corporal > 30 kg.
5. Colangiocarcinoma intrahepático metastásico o irresecable localmente avanzado diagnosticado histológicamente con fusión o reordenamiento de FGFR-2 detectado mediante ensayos certificados por la Ley de Mejora de Laboratorios Clínicos (CLIA), incluidas pruebas comerciales (Foundation Medicine, Caris, Tempus, Guardant 360 u otras plataformas de secuenciación de próxima generación). permitido). AJCC, octava edición. Los sujetos con cáncer de vesícula biliar o ampolla de carcinoma de Vater no son elegibles.
6. Enfermedad medible según RECIST 1.1. Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran mensurables si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.
7. Haber recibido gemcitabina, cisplatino y durvalumab u otro anticuerpo anti-PD-1 para colangiocarcinoma metastásico o localmente avanzado irresecable con progresión de la enfermedad, intolerancia a la quimioterapia citotóxica o haber recibido al menos 6 meses de terapia con enfermedad estable o respuesta parcial. Se permite la terapia neoadyuvante o adyuvante previa si la recurrencia documentada de la enfermedad ocurrió ≥ 6 meses después de la última fecha de la terapia neoadyuvante o adyuvante.

8. Demostrar una función orgánica adecuada como se define a continuación. Todos los laboratorios de detección se obtendrán dentro de los 28 días anteriores al registro.

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN): ≥1500/μL
   • Hemoglobina (Hgb): ≥ 9 g/dL; Se deben cumplir los criterios sin dependencia de eritropoyetina y sin transfusión de concentrados de glóbulos rojos (pRBC) en las últimas 2 semanas.
   • Plaquetas (PLT): ≥ 100 000/μL
   • Aclaramiento de creatinina calculado: >40 ml/min
   • Bilirrubina: ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN) Esto no se aplicará a pacientes con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), a quienes se les permitirá solo en consulta con el patrocinador-investigador.
   • Aspartato aminotransferasa (AST): ≤ 2,5 × límite superior normal institucional a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤ 5x LSN
   • Alanina aminotransferasa (ALT): ≤ 2,5 × límite superior normal institucional a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤ 5x LSN
   • Relación normalizada internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT) Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT): ≤ 1,5 × LSN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre y cuando el PT o aPTT se encuentren dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.
9. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en el momento de la selección.
10. Las mujeres en edad fértil que sean sexualmente activas con un hombre capaz de engendrar un hijo deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo eficaz. Los hombres capaces de engendrar un hijo sexualmente activo con una mujer en edad fértil deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo eficaz.
11. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
12. Debe tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas.

Criterios de exclusión:

1. Terapia previa con un inhibidor del FGFR.
2. Evidencia actual de trastorno corneal clínicamente significativo (incluidos, entre otros, queratopatía ampollosa/en banda, abrasión corneal, inflamación/ulceración y queratoconjuntivitis) o trastorno de la retina (incluidos, entre otros, degeneración macular/retiniana, retinopatía diabética y desprendimiento de retina), según lo confirmado. por examen oftalmológico
3. Antecedentes de trastorno de la homeostasis del calcio y fosfato o desequilibrio mineral sistémico con calcificación ectópica de tejidos blandos (excepción: calcificaciones comúnmente observadas en tejidos blandos como la piel, el tendón del riñón o los vasos debido a una lesión, enfermedad o envejecimiento en ausencia de mineral sistémico). desequilibrio)
4. Uso de cualquier inhibidor o inductor potente de CYP3A4 o inductores moderados de CYP3A4 dentro de los 14 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Los inhibidores moderados de CYP3A4 no están prohibidos, pero deben evitarse.
5. Antecedentes de hipovitaminosis D que requieren dosis suprafisiológicas (p. ej., 50.000 UI/semanal) para reponer la deficiencia. Se permiten suplementos de vitamina D.
6. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante los últimos 3 meses.
7. Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista.
8. Recepción de la última dosis de terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales) ≤ 28 días antes de la primera dosis del régimen del estudio. Si no ha transcurrido un tiempo de lavado suficiente debido al cronograma o las propiedades PK de un agente, se requerirá un período de lavado más largo, según lo acordado por el patrocinador-investigador.

9. Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥ 2 de una terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión.

   • Los pacientes con neuropatía de Grado ≥ 2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el patrocinador-investigador.
   • Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que se agrave con el tratamiento con el régimen del estudio pueden incluirse solo después de consultar con el patrocinador-investigador.
10. Cualquier quimioterapia, fármaco del estudio, terapia biológica u hormonal concurrente para el tratamiento del cáncer. Es aceptable el uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal).
11. Tratamiento de radioterapia a más del 30% de la médula ósea o con un campo amplio de radiación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del régimen de estudio.
12. Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del régimen del estudio. NOTA: Es aceptable la cirugía local de lesiones aisladas con fines paliativos.
13. Historia del trasplante de órganos alogénicos.

14. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con excepción de diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangeítis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

    • Pacientes con vitiligo o alopecia
    • Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
    • Cualquier afección cutánea crónica que no requiera terapia sistémica.
    • Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el investigador patrocinador.
    • Pacientes con enfermedad celíaca controlados sólo con dieta
15. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de sufrir EA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito

16. Historia de otra neoplasia maligna primaria excepto

    • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥ 5 años antes de la primera dosis del régimen del estudio y de bajo riesgo potencial de recurrencia
    • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
    • Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad
17. Historia de carcinomatosis leptomeníngea
18. Metástasis cerebrales o compresión de la médula espinal. Los pacientes con sospecha de metástasis cerebrales en el momento de la selección deben someterse a una resonancia magnética (preferiblemente) o una tomografía computarizada, cada una preferiblemente con contraste intravenoso del cerebro antes de ingresar al estudio. Tiene metástasis en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa no tratadas identificadas ya sea en las imágenes cerebrales de referencia obtenidas durante el período de selección o identificadas antes de firmar la ICF. Los pacientes cuyas metástasis cerebrales hayan sido tratadas pueden participar siempre que muestren estabilidad radiográfica (definida como 2 imágenes cerebrales, ambas obtenidas después del tratamiento de las metástasis cerebrales. Estas exploraciones por imágenes deben obtenerse con al menos cuatro semanas de diferencia y no mostrar evidencia de progresión intracraneal). Además, cualquier síntoma neurológico que se haya desarrollado como resultado de las metástasis cerebrales o su tratamiento debe haberse resuelto o estar estable, sin el uso de esteroides, o ser estable con una dosis de esteroides de ≤ 10 mg/día de prednisona o su equivalente. y anticonvulsivos durante al menos 14 días antes del inicio del tratamiento. Las metástasis cerebrales no se registrarán como lesiones diana RECIST al inicio del estudio.
19. Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) ≥470 ms calculado a partir de 3 ECG (en 15 minutos con 5 minutos de diferencia).
20. Historia de inmunodeficiencia primaria activa.

21. Infección por hepatitis activa conocida, anticuerpo positivo contra el virus de la hepatitis C (VHC), antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (VHB) (HBsAg) o anticuerpo central del VHB (anti-HBc), en el momento del cribado. Son elegibles los participantes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de antiHBc y ausencia de HBsAg). Los participantes positivos para anticuerpos contra el VHC son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.

    • Participantes coinfectados con VHB y VHC, o coinfectados con VHB y VHD, a saber: VHB positivo (presencia de HBsAg y/o anti-HBcAb con ADN de VHB detectable); Y
    • VHC positivo (presencia de anticuerpos anti-VHC); O
    • HDV positivo (presencia de anticuerpos anti-HDV).
22. Se sabe que dio positivo en la prueba del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2 positivos).
23. Infección tuberculosa activa (evaluación clínica que puede incluir historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, o pruebas de tuberculosis de acuerdo con la práctica local).

24. Uso actual o previo de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

    • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones de esteroides locales (p. ej., inyección intraarticular)
    • Corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg/día de prednisona o su equivalente.
    • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para una tomografía computarizada)
25. Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del régimen de estudio. NOTA: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben el régimen del estudio y hasta 90 días después de la última dosis del régimen del estudio.
26. Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos en edad fértil que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo eficaz.
27. Alergia o hipersensibilidad conocida a cualquiera de los medicamentos del régimen de estudio o cualquiera de los excipientes de los medicamentos del régimen de estudio.
28. Aleatorización previa o tratamiento en un estudio clínico previo de durvalumab independientemente de la asignación al grupo de tratamiento.

29. Pacientes que hayan recibido previamente anti-PD-1, anti PD-L1:

    • No debe haber experimentado una toxicidad que haya llevado a la interrupción permanente de la inmunoterapia previa.
    • Todos los EA mientras reciben inmunoterapia previa deben haberse resuelto por completo o hasta el valor inicial antes de la selección para este estudio.
    • No debe haber experimentado un EA relacionado con el sistema inmunológico de grado ≥ 3 o un EA neurológico u ocular relacionado con el sistema inmunológico de cualquier grado mientras recibía inmunoterapia previa. NOTA: Los pacientes con EA endocrino de ≤ Grado 2 pueden inscribirse si se mantienen estables con una terapia de reemplazo adecuada y son asintomáticos.
    • No debe haber requerido el uso de inmunosupresión adicional distinta de los corticosteroides para el tratamiento de un EA, no haber experimentado recurrencia de un EA si se le vuelve a exponer y no necesita actualmente dosis de mantenimiento de > 10 mg de prednisona o equivalente por día.
30. Juicio del investigador de que el paciente no es apto para participar en el estudio y que es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.