Исследование фазы II пемигатиниба плюс дурвалумаба у ранее леченных пациентов с распространенной внутрипеченочной холангиокарциномой со слиянием или перестановкой FGFR-2

Критерии включения:

1. Письменное информированное согласие и разрешение HIPAA на раскрытие личной медицинской информации до регистрации. ПРИМЕЧАНИЕ. Разрешение HIPAA может быть включено в информированное согласие или получено отдельно.
2. Возраст ≥ 18 лет на момент согласия.
3. Статус производительности ECOG 0 или 1 в течение 7 дней до цикла 1, дня 1.
4. Масса тела > 30 кг.
5. Гистологически диагностированная местно-распространенная неоперабельная или метастатическая внутрипеченочная холангиокарцинома со слиянием или перестройкой FGFR-2, обнаруженная с помощью анализов, сертифицированных Законом о усовершенствовании клинических лабораторий (CLIA), включая коммерческие тесты (Foundation Medicine, Caris, Tempus, Guardant 360 или другие платформы секвенирования следующего поколения). допустимый). AJCC, 8-е издание. Субъекты с раком желчного пузыря или карциномой Фатера ампулы не имеют права на участие.
6. Измеримое заболевание согласно RECIST 1.1. Поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в таких поражениях было продемонстрировано прогрессирование.
7. Получали гемцитабин цисплатин и дурвалумаб или другое антитело против PD-1 по поводу неоперабельной местно-распространенной или метастатической холангиокарциномы с прогрессированием заболевания или непереносимостью цитотоксической химиотерапии или получали по меньшей мере 6 месяцев терапии со стабильным заболеванием или частичным ответом. Предварительная неоадъювантная или адъювантная терапия разрешена, если документально подтвержденный рецидив заболевания произошел через ≥ 6 месяцев после последней даты неоадъювантной или адъювантной терапии.

8. Продемонстрировать адекватную функцию органов, как определено ниже. Все скрининговые лаборатории должны быть получены в течение 28 дней до регистрации.

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНК): ≥1500/мкл.
   • Гемоглобин (Hgb): ≥ 9 г/дл; Критерии должны быть соблюдены без зависимости от эритропоэтина и без переливания эритроцитарной массы (pRBC) в течение последних 2 недель.
   • Тромбоциты (PLT): ≥ 100 000/мкл
   • Расчетный клиренс креатинина: >40 мл/мин.
   • Билирубин: ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН). Это не относится к пациентам с подтвержденным синдромом Жильбера (стойкая или рецидивирующая гипербилирубинемия, преимущественно неконъюгированная при отсутствии гемолиза или патологии печени), которым будет разрешено только после консультации с лечащим врачом. спонсор-исследователь.
   • Аспартатаминотрансфераза (АСТ): ≤ 2,5 × институциональная верхняя граница нормы, за исключением случаев наличия метастазов в печени; в этом случае она должна быть ≤ 5 раз выше ВГН.
   • Аланинаминотрансфераза (АЛТ): ≤ 2,5 × институциональная верхняя граница нормы, за исключением случаев наличия метастазов в печени; в этом случае она должна быть ≤ 5 раз выше ВГН.
   • Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ): ≤ 1,5 × ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого использования антикоагулянтов
9. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при скрининге.
10. Женщины детородного возраста, ведущие половую жизнь с мужчиной, способным стать отцом ребенка, должны быть готовы использовать эффективный метод(ы) контрацепции. Мужчины, способные стать отцом ребенка, живущего половой жизнью с женщиной детородного возраста, должны быть готовы использовать эффективный метод(ы) контрацепции.
11. Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, а также плановые посещения и обследования, включая последующее наблюдение.
12. Ожидаемая продолжительность жизни должна составлять не менее 12 недель.

Критерии исключения:

1. Предыдущая терапия ингибитором FGFR.
2. Текущие подтвержденные клинически значимые нарушения роговицы (включая, помимо прочего, буллезную/ленточную кератопатию, ссадину роговицы, воспаление/изъязвление и кератоконъюнктивит) или расстройства сетчатки (включая, помимо прочего, дегенерацию желтого пятна/сетчатки, диабетическую ретинопатию и отслоение сетчатки) при офтальмологическом обследовании
3. Нарушение гомеостаза кальция и фосфатов в анамнезе или системный минеральный дисбаланс с эктопической кальцификацией мягких тканей (исключение: часто наблюдаемые кальцинаты в мягких тканях, таких как кожа, сухожилия почек или сосуды, вследствие травм, заболеваний или старения при отсутствии системных минералов). дисбаланс)
4. Использование любых мощных ингибиторов или индукторов CYP3A4 или умеренных индукторов CYP3A4 в течение 14 дней или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что дольше) перед приемом первой дозы исследуемого препарата. Умеренные ингибиторы CYP3A4 не запрещены, но их следует избегать.
5. Гиповитаминоз D в анамнезе, требующий супрафизиологических доз (например, 50 000 МЕ/еженедельно) для восполнения дефицита. Разрешены добавки витамина D.
6. Участие в другом клиническом исследовании исследуемого продукта в течение последних 3 месяцев.
7. Одновременное участие в другом клиническом исследовании, за исключением случаев, когда это наблюдательное (неинтервенционное) клиническое исследование или период наблюдения после интервенционного исследования.
8. Прием последней дозы противораковой терапии (химиотерапия, иммунотерапия, эндокринная терапия, таргетная терапия, биологическая терапия, эмболизация опухоли, моноклональные антитела) за 28 дней до приема первой дозы исследуемого режима. Если из-за расписания или фармакокинетических свойств агента не произошло достаточного времени вымывания, потребуется более длительный период вымывания по согласованию со спонсором-исследователем.

9. Любая неразрешенная токсичность степени ≥ 2 по NCI CTCAE от предшествующей противораковой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения.

   • Пациенты с нейропатией степени ≥ 2 будут оцениваться в индивидуальном порядке после консультации со спонсором-исследователем.
   • Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой в результате лечения по исследуемому режиму не имеет обоснованных предположений, могут быть включены только после консультации со спонсором-исследователем.
10. Любая одновременная химиотерапия, исследуемый препарат, биологическая или гормональная терапия для лечения рака. Допустимо одновременное применение гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия).
11. Лучевое лечение более 30% костного мозга или с широким полем облучения в течение 4 недель после первой дозы исследуемого режима.
12. Крупная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до введения первой дозы исследуемого режима. ПРИМЕЧАНИЕ. Местное хирургическое вмешательство при изолированных поражениях в паллиативных целях допускается.
13. История аллогенной трансплантации органов.

14. Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

    • Пациенты с витилиго или алопецией
    • Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные на заместительной гормональной терапии
    • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
    • Пациенты без активного заболевания в течение последних 5 лет могут быть включены, но только после консультации со спонсором-исследователем.
    • Пациенты с целиакией, контролируемые только диетой
15. Неконтролируемые интеркуррентные заболевания, включая, помимо прочего, продолжающуюся или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, существенно увеличить риск развития НЯ или поставить под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие

16. Наличие в анамнезе другого первичного злокачественного новообразования, за исключением

    • Злокачественное новообразование, лечение которого проводилось с целью лечения, при отсутствии известного активного заболевания за ≥ 5 лет до приема первой дозы исследуемого режима и с низким потенциальным риском рецидива
    • Адекватно пролеченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго без признаков заболевания.
    • Адекватно вылеченная карцинома in situ без признаков заболевания
17. История лептоменингеального карциноматоза
18. Метастазы в головной мозг или сдавление спинного мозга. Пациенты с подозрением на метастазы в головной мозг при скрининге должны пройти МРТ (предпочтительно) или КТ, желательно с внутривенным контрастированием головного мозга, до включения в исследование. Имеются нелеченные метастазы в центральной нервной системе (ЦНС) и/или карциноматозный менингит, выявленные либо на исходной визуализации головного мозга, полученной в период скрининга, либо выявленные до подписания МКФ. Пациенты, чьи метастазы в головной мозг прошли лечение, могут участвовать при условии, что они демонстрируют рентгенографическую стабильность (определяемую как 2 изображения головного мозга, оба из которых получены после лечения метастазов в головной мозг). Оба изображения должны быть получены с интервалом не менее четырех недель и не должны показывать никаких признаков внутричерепного прогрессирования). Кроме того, любые неврологические симптомы, развившиеся либо в результате метастазов в головной мозг, либо в результате их лечения, должны исчезнуть или оставаться стабильными либо без использования стероидов, либо стабильными при приеме стероидной дозы преднизолона или его эквивалента в дозе < 10 мг/день. и противосудорожные препараты в течение как минимум 14 дней до начала лечения. Метастазы в головной мозг не будут регистрироваться как целевые поражения RECIST на исходном уровне.
19. Средний интервал QT, скорректированный с учетом частоты сердечных сокращений с использованием формулы Фридериции (QTcF) ≥470 мс, рассчитанный по 3 ЭКГ (в течение 15 минут с интервалом 5 минут).
20. История активного первичного иммунодефицита

21. Известная активная инфекция гепатита, положительный результат на антитела к вирусу гепатита С (ВГС), поверхностный антиген вируса гепатита В (ВГВ) (HBsAg) или коровые антитела к ВГВ (анти-HBc) при скрининге. Право на участие имеют участники с перенесенной или разрешившейся инфекцией HBV (определяемой как наличие антиHBc и отсутствие HBsAg). Участники с положительным результатом на антитела к ВГС допускаются только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.

    • Участники, одновременно инфицированные HBV и HCV или одновременно инфицированные HBV и HDV, а именно: HBV-положительный (наличие HBsAg и/или анти-HBcAb с обнаруживаемой ДНК HBV); И
    • ВГС-положительный (наличие антител против ВГС); ИЛИ
    • HDV-положительный (наличие антител против HDV).
22. Известно, что у него положительный результат теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (положительные антитела к ВИЧ 1/2).
23. Активная туберкулезная инфекция (клиническая оценка, которая может включать клинический анамнез, физическое обследование и рентгенологические данные или тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой).

24. Текущий или предшествующий прием иммунодепрессантов в течение 14 дней до приема первой дозы дурвалумаба. Исключениями из этого критерия являются:

    • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции)
    • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/день преднизолона или его эквивалента.
    • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при компьютерной томографии)
25. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы исследуемого режима. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты, если они включены в исследование, не должны получать живую вакцину во время приема исследуемого режима и в течение 90 дней после приема последней дозы исследуемого режима.
26. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола репродуктивного потенциала, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью.
27. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из препаратов исследуемого режима или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.
28. Предыдущая рандомизация или лечение в предыдущем клиническом исследовании дурвалумаба независимо от назначения группы лечения.

29. Пациенты, ранее получавшие анти-PD-1, анти-PD-L1:

    • Не должно быть токсичности, которая привела бы к окончательному прекращению предшествующей иммунотерапии.
    • Все НЯ во время предшествующей иммунотерапии должны полностью разрешиться или вернуться к исходному уровню перед скринингом для данного исследования.
    • Не должно быть иммунных НЯ ≥ 3 степени или иммунных неврологических или глазных НЯ любой степени тяжести во время предшествующей иммунотерапии. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациентам с эндокринными НЯ ≤ 2 степени разрешается участвовать в исследовании, если они стабильно поддерживаются соответствующей заместительной терапией и не имеют симптомов.
    • Не должно требоваться использование дополнительной иммуносупрессии, кроме кортикостероидов, для лечения НЯ, не должно быть рецидива НЯ при повторном применении, и в настоящее время не требуются поддерживающие дозы > 10 мг преднизолона или его эквивалента в день.
30. Заключение исследователя о том, что пациент не пригоден для участия в исследовании и что пациент вряд ли будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.