Une étude de phase II sur le pémigatinib plus durvalumab chez des patients atteints de cholangiocarcinome intrahépatique avancé précédemment traités avec fusion ou réarrangement FGFR-2

Critères d'intégration :

1. Consentement éclairé écrit et autorisation HIPAA pour la divulgation d'informations personnelles sur la santé avant l'enregistrement. REMARQUE : L'autorisation HIPAA peut être incluse dans le consentement éclairé ou obtenue séparément.
2. Âge ≥ 18 ans au moment du consentement.
3. Statut de performance ECOG de 0 ou 1 dans les 7 jours précédant le cycle 1, jour 1.
4. Poids corporel > 30 kg.
5. Cholangiocarcinome intrahépatique non résécable ou métastatique localement avancé diagnostiqué histologiquement avec fusion ou réarrangement FGFR-2 détecté par des tests certifiés par la Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA), y compris des tests commerciaux (Foundation Medicine, Caris, Tempus, Guardant 360 ou d'autres plates-formes de séquençage de nouvelle génération seront autorisé). AJCC, 8e édition. Sujets atteints d'un cancer de la vésicule biliaire ou d'une ampoule de carcinome de Vater ne sont pas éligibles.
6. Maladie mesurable selon RECIST 1.1. Les lésions situées dans une zone préalablement irradiée sont considérées comme mesurables si une progression a été démontrée dans ces lésions.
7. Avoir reçu de la gemcitabine cisplatine et du durvalumab ou un autre anti-PD-1 Ab pour un cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique non résécable avec progression de la maladie, intolérance à la chimiothérapie cytotoxique, ou avoir reçu au moins 6 mois de traitement avec une maladie stable ou une réponse partielle. Un traitement néoadjuvant ou adjuvant antérieur est autorisé si une récidive documentée de la maladie est survenue ≥ 6 mois après la dernière date de traitement néoadjuvant ou adjuvant.

8. Démontrer une fonction organique adéquate telle que définie ci-dessous. Tous les laboratoires de dépistage doivent être obtenus dans les 28 jours précédant l’inscription.

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) : ≥1 500/µL
   • Hémoglobine (Hgb) : ≥ 9 g/dL ; Les critères doivent être remplis sans dépendance à l'érythropoïétine et sans transfusion de concentrés de globules rouges (pRBC) au cours des 2 dernières semaines.
   • Plaquettes (PLT) : ≥ 100 000/µL
   • Clairance de la créatinine calculée : >40 mL/min
   • Bilirubine : ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN). Cela ne s'appliquera pas aux patients présentant un syndrome de Gilbert confirmé (hyperbilirubinémie persistante ou récurrente, majoritairement non conjuguée en l'absence d'hémolyse ou de pathologie hépatique), qui ne seront autorisés qu'en consultation avec le sponsor-enquêteur.
   • Aspartate aminotransférase (AST) : ≤ 2,5 × limite supérieure institutionnelle de la normale, sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elle doit être ≤ 5x LSN
   • Alanine aminotransférase (ALT) : ≤ 2,5 × limite supérieure institutionnelle de la normale, sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elle doit être ≤ 5x LSN
   • Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (TP) Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) : ≤ 1,5 × LSN, sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le aPTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.
9. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage.
10. Les femmes en âge de procréer qui sont sexuellement actives avec un homme capable de procréer un enfant doivent être disposées à utiliser une ou plusieurs méthodes de contraception efficaces. Les hommes capables de concevoir un enfant sexuellement actif avec une femme en âge de procréer doivent être disposés à utiliser une ou plusieurs méthodes de contraception efficaces.
11. Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.
12. Doit avoir une espérance de vie d'au moins 12 semaines.

Critères d'exclusion :

1. Traitement antérieur avec un inhibiteur du FGFR.
2. Preuve actuelle d'un trouble cornéen cliniquement significatif (y compris, mais sans s'y limiter, une kératopathie bulleuse/en bande, une abrasion cornéenne, une inflammation/ulcération et une kératoconjonctivite) ou un trouble rétinien (y compris, mais sans s'y limiter, une dégénérescence maculaire/rétinienne, une rétinopathie diabétique et un décollement de la rétine), comme confirmé par examen ophtalmologique
3. Antécédents de troubles de l'homéostasie du calcium et du phosphate ou déséquilibre minéral systémique avec calcification ectopique des tissus mous (exception : calcifications fréquemment observées dans les tissus mous tels que la peau, les tendons rénaux ou les vaisseaux en raison d'une blessure, d'une maladie ou du vieillissement en l'absence de minéraux systémiques). déséquilibre)
4. Utilisation de tout inhibiteur ou inducteur puissant du CYP3A4 ou d'inducteurs modérés du CYP3A4 dans les 14 jours ou 5 demi-vies (selon la période la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude. Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 ne sont pas interdits mais doivent être évités.
5. Antécédents d'hypovitaminose D nécessitant des doses supraphysiologiques (par exemple 50 000 UI/hebdomadaire) pour combler la carence. Les suppléments de vitamine D sont autorisés.
6. Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 3 derniers mois
7. Inscription simultanée à une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle.
8. Réception de la dernière dose de traitement anticancéreux (chimiothérapie, immunothérapie, thérapie endocrinienne, thérapie ciblée, thérapie biologique, embolisation tumorale, anticorps monoclonaux) ≤ 28 jours avant la première dose du schéma d'étude. Si un temps de lavage suffisant ne s'est pas produit en raison du calendrier ou des propriétés PK d'un agent, une période de lavage plus longue sera nécessaire, comme convenu par le promoteur-investigateur.

9. Toute toxicité non résolue NCI CTCAE Grade ≥ 2 résultant d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion.

   • Les patients atteints de neuropathie de grade ≥ 2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le promoteur-investigateur.
   • Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne peut raisonnablement s'attendre à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement avec le schéma thérapeutique de l'étude ne peuvent être inclus qu'après consultation du promoteur-investigateur.
10. Toute chimiothérapie concomitante, médicament à l'étude, traitement biologique ou hormonal pour le traitement du cancer. L'utilisation concomitante d'un traitement hormonal pour des affections non liées au cancer (par exemple, un traitement hormonal substitutif) est acceptable.
11. Traitement de radiothérapie sur plus de 30 % de la moelle osseuse ou avec un large champ de rayonnement dans les 4 semaines suivant la première dose du schéma d'étude.
12. Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'enquêteur) dans les 28 jours précédant la première dose du schéma thérapeutique à l'étude. REMARQUE : La chirurgie locale des lésions isolées à des fins palliatives est acceptable.
13. Histoire de la transplantation allogénique d'organes.

14. Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou documentés antérieurement (y compris maladie inflammatoire de l'intestin [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.]). Les exceptions suivantes à ce critère sont les suivantes :

    • Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
    • Patients souffrant d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif
    • Toute affection cutanée chronique ne nécessitant pas de traitement systémique
    • Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation du promoteur-investigateur
    • Patients atteints de la maladie cœliaque contrôlée uniquement par le régime alimentaire
15. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, sans toutefois s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une hypertension non contrôlée, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, une maladie pulmonaire interstitielle, des affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou une maladie psychiatrique/situations sociales qui pourraient limiter le respect des exigences de l'étude, augmenter considérablement le risque de survenir des EI ou compromettre la capacité du patient à donner son consentement éclairé écrit

16. Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive, à l'exception de

    • Tumeur maligne traitée à visée curative et sans maladie active connue ≥ 5 ans avant la première dose du schéma thérapeutique de l'étude et présentant un faible risque potentiel de récidive
    • Cancer de la peau autre que le mélanome ou lentigo malin traité de manière adéquate sans signe de maladie
    • Carcinome in situ correctement traité sans signe de maladie
17. Antécédents de carcinose leptoméningée
18. Métastases cérébrales ou compression de la moelle épinière. Les patients suspectés de métastases cérébrales lors du dépistage doivent subir une IRM (de préférence) ou une tomodensitométrie, de préférence avec un contraste IV du cerveau avant l'entrée à l'étude. Présente des métastases du système nerveux central (SNC) non traitées et/ou une méningite carcinomateuse identifiées soit sur l'imagerie cérébrale de base obtenue pendant la période de dépistage, soit identifiées avant la signature de l'ICF. Les patients dont les métastases cérébrales ont été traitées peuvent participer à condition qu'ils présentent une stabilité radiographique (définie comme 2 images cérébrales, toutes deux obtenues après traitement des métastases cérébrales. Ces examens d'imagerie doivent tous deux être obtenus à au moins quatre semaines d'intervalle et ne montrer aucun signe de progression intracrânienne). De plus, tout symptôme neurologique apparu à la suite de métastases cérébrales ou de leur traitement doit avoir disparu ou être stable, sans l'utilisation de stéroïdes, ou être stable avec une dose de stéroïdes ≤ 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent. et anticonvulsivants pendant au moins 14 jours avant le début du traitement. Les métastases cérébrales ne seront pas enregistrées en tant que lésions cibles RECIST au départ.
19. Intervalle QT moyen corrigé de la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) ≥470 ms calculé à partir de 3 ECG (dans les 15 minutes à 5 minutes d'intervalle).
20. Antécédents d’immunodéficience primaire active

21. Infection active connue par l'hépatite, anticorps positif contre le virus de l'hépatite C (VHC), antigène de surface du virus de l'hépatite B (VHB) (AgHBs) ou anticorps central du VHB (anti-HBc), lors du dépistage. Les participants ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'antiHBc et l'absence d'AgHBs) sont éligibles. Les participants positifs aux anticorps anti-VHC ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.

    • Participants co-infectés par le VHB et le VHC, ou co-infectés par le VHB et le VHD, à savoir : VHB positif (présence d'AgHBs et/ou d'anticorps anti-HBc avec ADN du VHB détectable) ; ET
    • VHC positif (présence d’anticorps anti-VHC) ; OU
    • HDV positif (présence d'anticorps anti-HDV).
22. Connu pour avoir été testé positif au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2 positifs).
23. Infection tuberculeuse active (évaluation clinique pouvant inclure des antécédents cliniques, un examen physique et des résultats radiographiques, ou un test de tuberculose conformément à la pratique locale).

24. Utilisation actuelle ou antérieure d'un médicament immunosuppresseur dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab. Les exceptions suivantes à ce critère sont les suivantes :

    • Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire)
    • Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent
    • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie)
25. Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du schéma thérapeutique à l'étude. REMARQUE : Les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent le schéma thérapeutique à l'étude et jusqu'à 90 jours après la dernière dose du schéma thérapeutique à l'étude.
26. Les patientes enceintes ou qui allaitent ou les patients de sexe masculin ou féminin en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser une méthode contraceptive efficace.
27. Allergie ou hypersensibilité connue à l’un des médicaments du schéma thérapeutique à l’étude ou à l’un des excipients du médicament du schéma thérapeutique à l’étude.
28. Randomisation ou traitement antérieur dans une étude clinique précédente sur le durvalumab, quelle que soit l'affectation du bras de traitement.

29. Patients ayant déjà reçu des anti-PD-1, anti PD-L1 :

    • Ne doit pas avoir subi de toxicité ayant conduit à l'arrêt définitif d'une immunothérapie antérieure.
    • Tous les EI survenus lors d'une immunothérapie antérieure doivent être complètement résolus ou résolus au niveau de base avant le dépistage pour cette étude.
    • Ne doit pas avoir ressenti d'EI d'origine immunitaire ≥ Grade 3 ou d'EI neurologique ou oculaire d'origine immunitaire de quelque grade que ce soit lors d'une immunothérapie antérieure. REMARQUE : Les patients présentant un EI endocrinien de grade ≤ 2 sont autorisés à s'inscrire s'ils sont maintenus de manière stable sous un traitement de remplacement approprié et sont asymptomatiques.
    • Ne doit pas avoir nécessité l'utilisation d'une immunosuppression supplémentaire autre que les corticostéroïdes pour la prise en charge d'un EI, ne pas avoir connu de récidive d'un EI en cas de nouvelle provocation et ne pas actuellement nécessiter de doses d'entretien de > 10 mg de prednisone ou équivalent par jour.
30. Jugement de l'investigateur selon lequel le patient n'est pas apte à participer à l'étude et il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.