Um estudo de fase II de pemigatinibe mais durvalumabe em pacientes com colangiocarcinoma intra-hepático avançado previamente tratados com fusão ou rearranjo de FGFR-2

Critérios de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito e autorização HIPAA para divulgação de informações pessoais de saúde antes do registro. NOTA: A autorização HIPAA pode ser incluída no consentimento informado ou obtida separadamente.
2. Idade ≥ 18 anos no momento do consentimento.
3. Status de desempenho ECOG de 0 ou 1 nos 7 dias anteriores ao Ciclo 1 Dia 1.
4. Peso corporal > 30 kg.
5. Colangiocarcinoma intra-hepático metastático ou irressecável localmente avançado, diagnosticado histologicamente, com fusão ou rearranjo de FGFR-2 detectado por ensaios certificados pelo Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA), incluindo testes comerciais (Foundation Medicine, Caris, Tempus, Guardant 360 ou outras plataformas de sequenciamento de próxima geração serão permitido). AJCC, 8ª edição. Indivíduos com câncer de vesícula biliar ou ampola de carcinoma de Vater não são elegíveis.
6. Doença mensurável de acordo com RECIST 1.1. Lesões situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada nessas lesões.
7. Receberam gencitabina, cisplatina e durvalumabe ou outro Ab anti-PD-1 para colangiocarcinoma localmente avançado ou metastático irressecável com progressão da doença, intolerância à quimioterapia citotóxica ou receberam pelo menos 6 meses de terapia com doença estável ou resposta parcial. A terapia neoadjuvante ou adjuvante prévia é permitida se a recorrência documentada da doença ocorreu ≥ 6 meses após a última data da terapia neoadjuvante ou adjuvante.

8. Demonstrar função orgânica adequada conforme definido abaixo. Todos os laboratórios de triagem devem ser obtidos dentro de 28 dias antes do registro.

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC): ≥1500/µL
   • Hemoglobina (Hgb): ≥ 9 g/dL; Os critérios devem ser atendidos sem dependência de eritropoetina e sem transfusão de concentrado de glóbulos vermelhos (pRBC) nas últimas 2 semanas.
   • Plaquetas (PLT): ≥ 100.000/µL
   • Depuração de creatinina calculada: >40 mL/min
   • Bilirrubina: ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN) Isto não se aplica a pacientes com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática), que serão permitidos apenas em consulta com o investigador-patrocinador.
   • Aspartato aminotransferase (AST): ≤ 2,5 × limite superior institucional do normal, a menos que haja metástases hepáticas, caso em que deve ser ≤ 5x LSN
   • Alanina aminotransferase (ALT): ≤ 2,5 × limite superior institucional do normal, a menos que haja metástases hepáticas, caso em que deve ser ≤ 5x LSN
   • Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT) Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT): ≤ 1,5 × LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
9. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste sérico de gravidez negativo na triagem.
10. Mulheres com potencial para engravidar que são sexualmente ativas com um homem capaz de gerar um filho devem estar dispostas a usar método(s) eficaz(is) de contracepção. Homens capazes de gerar um filho sexualmente ativo com mulheres com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar método(s) eficaz(is) de contracepção.
11. O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e visitas e exames agendados, incluindo acompanhamento.
12. Deve ter uma expectativa de vida de pelo menos 12 semanas.

Critérios de exclusão:

1. Terapia anterior com um inibidor de FGFR.
2. Evidência atual de córnea clinicamente significativa (incluindo, entre outros, ceratopatia bolhosa/em faixa, abrasão da córnea, inflamação/ulceração e ceratoconjuntivite) ou distúrbio da retina (incluindo, entre outros, degeneração macular/retiniana, retinopatia diabética e descolamento de retina), conforme confirmado por exame oftalmológico
3. História de distúrbio da homeostase do cálcio e do fosfato ou desequilíbrio mineral sistêmico com calcificação ectópica de tecidos moles (exceção: calcificações comumente observadas em tecidos moles, como pele, tendão renal ou vasos, devido a lesão, doença ou envelhecimento na ausência de mineral sistêmico desequilíbrio)
4. Uso de quaisquer inibidores ou indutores potentes do CYP3A4 ou indutores moderados do CYP3A4 dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento do estudo. Os inibidores moderados do CYP3A4 não são proibidos, mas devem ser evitados.
5. História de hipovitaminose D necessitando de doses suprafisiológicas (por exemplo, 50.000 UI/semanal) para repor a deficiência. Suplementos de vitamina D são permitidos.
6. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante os últimos 3 meses
7. Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencionista) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencionista.
8. Recebimento da última dose de terapia anticâncer (quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais) ≤ 28 dias antes da primeira dose do regime de estudo. Se não tiver ocorrido tempo de eliminação suficiente devido ao cronograma ou às propriedades PK de um agente, será necessário um período de eliminação mais longo, conforme acordado pelo investigador-patrocinador.

9. Qualquer toxicidade não resolvida Grau NCI CTCAE ≥ 2 de terapia anticâncer anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão.

   • Pacientes com neuropatia de Grau ≥ 2 serão avaliados caso a caso após consulta com o investigador-patrocinador.
   • Pacientes com toxicidade irreversível que não se espera razoavelmente que seja exacerbada pelo tratamento com o regime do estudo podem ser incluídos somente após consulta com o investigador-patrocinador.
10. Qualquer quimioterapia concomitante, medicamento em estudo, terapia biológica ou hormonal para tratamento de câncer. O uso simultâneo de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável.
11. Tratamento de radioterapia em mais de 30% da medula óssea ou com amplo campo de radiação dentro de 4 semanas após a primeira dose do regime do estudo.
12. Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo Investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose do regime de estudo. NOTA: A cirurgia local de lesões isoladas com intenção paliativa é aceitável.
13. História de transplante de órgãos alogênicos.

14. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção da diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]). São exceções a este critério:

    • Pacientes com vitiligo ou alopecia
    • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​com reposição hormonal
    • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
    • Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o investigador-patrocinador
    • Pacientes com doença celíaca controlada apenas com dieta
15. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina de peito instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia ou doenças psiquiátricas/situações sociais que poderiam limitar o cumprimento dos requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometer a capacidade do paciente de dar consentimento informado por escrito

16. História de outra malignidade primária, exceto

    • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥ 5 anos antes da primeira dose do regime do estudo e de baixo risco potencial de recorrência
    • Câncer de pele não melanoma ou lentigo maligno tratado adequadamente, sem evidência de doença
    • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
17. História de carcinomatose leptomeníngea
18. Metástases cerebrais ou compressão da medula espinhal. Pacientes com suspeita de metástases cerebrais na triagem devem fazer uma ressonância magnética (de preferência) ou tomografia computadorizada, cada uma preferencialmente com contraste intravenoso do cérebro antes do início do estudo. Tem metástases não tratadas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa identificadas nas imagens cerebrais de base obtidas durante o período de triagem ou identificadas antes da assinatura do TCLE. Pacientes cujas metástases cerebrais foram tratadas podem participar, desde que apresentem estabilidade radiográfica (definida como 2 imagens cerebrais, ambas obtidas após o tratamento das metástases cerebrais. Esses exames de imagem devem ser obtidos com pelo menos quatro semanas de intervalo e não mostrar evidência de progressão intracraniana). Além disso, quaisquer sintomas neurológicos que se desenvolvam como resultado das metástases cerebrais ou do seu tratamento devem ter sido resolvidos ou estar estáveis, sem o uso de esteróides, ou estáveis ​​com uma dose de esteróides ≤ 10 mg/dia de prednisona ou seu equivalente. e anticonvulsivantes por pelo menos 14 dias antes do início do tratamento. As metástases cerebrais não serão registradas como lesões alvo RECIST no início do estudo.
19. Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) ≥470 ms calculado a partir de 3 ECGs (dentro de 15 minutos com intervalo de 5 minutos).
20. História de imunodeficiência primária ativa

21. Infecção de hepatite ativa conhecida, anticorpo positivo para o vírus da hepatite C (HCV), antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV) (HBsAg) ou anticorpo central do HBV (anti-HBc), na triagem. Participantes com infecção por HBV passada ou resolvida (definida como presença de antiHBc e ausência de HBsAg) são elegíveis. Os participantes positivos para anticorpos do HCV são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA do HCV.

    • Participantes coinfectados com HBV e HCV, ou coinfectados com HBV e HDV, a saber: HBV positivo (presença de HBsAg e/ou anti HBcAb com DNA de HBV detectável); E
    • HCV positivo (presença de anticorpos anti-HCV); OU
    • HDV positivo (presença de anticorpos anti-HDV).
22. Sabe-se que o teste foi positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2 positivos).
23. Infecção tuberculosa ativa (avaliação clínica que pode incluir história clínica, exame físico e achados radiográficos ou testes de tuberculose de acordo com a prática local).

24. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora nos 14 dias anteriores à primeira dose de durvalumab. São exceções a este critério:

    • Esteroides tópicos intranasais, inalados ou injeções locais de esteroides (por exemplo, injeção intra-articular)
    • Corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas que não excedam 10 mg/dia de prednisona ou seu equivalente
    • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação por tomografia computadorizada)
25. Recebimento da vacina viva atenuada 30 dias antes da primeira dose do regime do estudo. NOTA: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto recebem o regime do estudo e até 90 dias após a última dose do regime do estudo.
26. Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar métodos anticoncepcionais eficazes.
27. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do regime do estudo ou a qualquer um dos excipientes dos medicamentos do regime do estudo.
28. Randomização prévia ou tratamento em um estudo clínico anterior com durvalumabe, independentemente da atribuição do braço de tratamento.

29. Pacientes que receberam anteriormente anti-PD-1, anti PD-L1:

    • Não deve ter experimentado uma toxicidade que levou à descontinuação permanente da imunoterapia anterior.
    • Todos os EAs durante o recebimento de imunoterapia anterior devem ter sido completamente resolvidos ou resolvidos até o valor basal antes da triagem para este estudo.
    • Não deve ter experimentado um EA relacionado ao sistema imunológico ≥ Grau 3 ou um EA neurológico ou ocular relacionado ao sistema imunológico de qualquer grau enquanto recebia imunoterapia anterior. NOTA: Pacientes com EA endócrino ≤ Grau 2 podem se inscrever se forem mantidos de forma estável com terapia de reposição apropriada e forem assintomáticos.
    • Não deve ter exigido o uso de imunossupressão adicional além de corticosteróides para o tratamento de um EA, não ter experimentado recorrência de um EA se re-desafiado e não necessitar atualmente de doses de manutenção de> 10 mg de prednisona ou equivalente por dia.
30. Julgamento do investigador de que o paciente é inadequado para participar do estudo e é improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.