Een fase II-onderzoek naar pemigatinib plus durvalumab bij eerder behandelde patiënten met gevorderd intrahepatisch cholangiocarcinoom met FGFR-2-fusie of -herschikking

Inclusiecriteria:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en HIPAA-autorisatie voor het vrijgeven van persoonlijke gezondheidsinformatie voorafgaand aan registratie. OPMERKING: HIPAA-autorisatie kan worden opgenomen in de geïnformeerde toestemming of afzonderlijk worden verkregen.
2. Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van toestemming.
3. ECOG-prestatiestatus van 0 of 1 binnen 7 dagen voorafgaand aan cyclus 1 Dag 1.
4. Lichaamsgewicht > 30 kg.
5. Histologisch gediagnosticeerd lokaal gevorderd, niet-reseceerbaar of gemetastaseerd intrahepatisch cholangiocarcinoom met FGFR-2-fusie of -herschikking gedetecteerd door Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-gecertificeerde testen, waaronder commerciële tests (Foundation Medicine, Caris, Tempus, Guardant 360 of andere platforms voor sequencing van de volgende generatie zullen toegestaan). AJCC, 8e editie. Patiënten met galblaaskanker of ampulla van Vater-carcinoom komen niet in aanmerking.
6. Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1. Laesies die zich in een eerder bestraald gebied bevinden, worden als meetbaar beschouwd als bij dergelijke laesies progressie is aangetoond.
7. Gemcitabine cisplatine en durvalumab of een ander anti-PD-1 Ab hebben gekregen voor inoperabel lokaal gevorderd of gemetastaseerd cholangiocarcinoom met ziekteprogressie of intolerantie voor cytotoxische chemotherapie, of ten minste 6 maanden therapie hebben gekregen met stabiele ziekte of gedeeltelijke respons. Eerdere neoadjuvante of adjuvante therapie is toegestaan ​​als een gedocumenteerd recidief van de ziekte ≥ 6 maanden na de laatste datum van neoadjuvante of adjuvante therapie heeft plaatsgevonden.

8. Demonstreer een adequate orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd. Alle screeningslaboratoria moeten binnen 28 dagen vóór registratie worden verkregen.

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC): ≥1500/μl
   • Hemoglobine (Hgb): ≥ 9 g/dl; Er moet aan de criteria worden voldaan zonder afhankelijkheid van erytropoëtine en zonder transfusie met rode bloedcellen (pRBC) binnen de afgelopen 2 weken.
   • Bloedplaatjes (PLT): ≥ 100.000/μl
   • Berekende creatinineklaring: >40 ml/min
   • Bilirubine: ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN) Dit is niet van toepassing op patiënten met bevestigd Gilbert-syndroom (aanhoudende of recidiverende hyperbilirubinemie die overwegend ongeconjugeerd is bij afwezigheid van hemolyse of leverpathologie), die alleen in overleg met de arts worden toegelaten. sponsor-onderzoeker.
   • Aspartaataminotransferase (ASAT): ≤ 2,5 × institutionele bovengrens van normaal tenzij er levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval deze ≤ 5x ULN moet zijn
   • Alanineaminotransferase (ALT): ≤ 2,5 × institutionele bovengrens van normaal, tenzij er levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval deze ≤ 5x ULN moet zijn
   • Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT): ≤ 1,5 x ULN tenzij de patiënt antistollingstherapie krijgt, zolang de PT of aPTT binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia ligt
9. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten bij de screening een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan.
10. Vrouwen die zwanger kunnen worden en seksueel actief zijn met een man die een kind kan verwekken, moeten bereid zijn een of meer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken. Mannen die een kind kunnen verwekken en die seksueel actief zijn en vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn een of meer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken.
11. De patiënt is bereid en in staat zich aan het protocol te houden gedurende de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van de behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.
12. Moet een levensverwachting hebben van minimaal 12 weken.

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere behandeling met een FGFR-remmer.
2. Huidig ​​bewijs van klinisch significante cornea- (inclusief maar niet beperkt tot bulleuze/bandkeratopathie, hoornvliesafschuring, ontsteking/ulceratie en keratoconjunctivitis) of netvliesaandoeningen (inclusief maar niet beperkt tot maculaire/retinadegeneratie, diabetische retinopathie en netvliesloslating) zoals bevestigd door oogheelkundig onderzoek
3. Voorgeschiedenis van calcium- en fosfaathomeostasestoornis of systemische minerale onbalans met ectopische verkalking van zachte weefsels (uitzondering: vaak waargenomen verkalkingen in zachte weefsels zoals de huid, nierpezen of bloedvaten als gevolg van letsel, ziekte of veroudering bij afwezigheid van systemische mineralen onbalans)
4. Gebruik van krachtige CYP3A4-remmers of -inductoren of matige CYP3A4-inductoren binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden (welke langer is) vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Matige CYP3A4-remmers zijn niet verboden, maar moeten worden vermeden.
5. Voorgeschiedenis van hypovitaminose D waarvoor suprafysiologische doses nodig zijn (bijvoorbeeld 50.000 IE/week) om het tekort aan te vullen. Vitamine D-supplementen zijn toegestaan.
6. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct gedurende de afgelopen 3 maanden
7. Gelijktijdige deelname aan een ander klinisch onderzoek, tenzij het een observationeel (niet-interventioneel) klinisch onderzoek betreft of tijdens de follow-upperiode van een interventioneel onderzoek.
8. Ontvangst van de laatste dosis antikankertherapie (chemotherapie, immunotherapie, endocriene therapie, gerichte therapie, biologische therapie, tumorembolisatie, monoklonale antilichamen) ≤ 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksregime. Als er niet voldoende uitspoeltijd is opgetreden vanwege het schema of de PK-eigenschappen van een middel, is een langere uitspoelperiode vereist, zoals overeengekomen door de sponsor-onderzoeker.

9. Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE graad ≥ 2 als gevolg van eerdere antikankertherapie, met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria.

   • Patiënten met neuropathie graad ≥ 2 zullen van geval tot geval worden beoordeeld na overleg met de sponsor-onderzoeker.
   • Patiënten met een irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat deze zal verergeren door behandeling met het onderzoeksregime, mogen alleen worden geïncludeerd na overleg met de sponsor-onderzoeker.
10. Elke gelijktijdige chemotherapie, onderzoeksgeneesmiddel, biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker. Gelijktijdig gebruik van hormoontherapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijvoorbeeld hormoonsubstitutietherapie) is aanvaardbaar.
11. Radiotherapiebehandeling tot meer dan 30% van het beenmerg of met een breed stralingsveld binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksregime.
12. Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksregime. OPMERKING: Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies voor palliatieve doeleinden is aanvaardbaar.
13. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.

14. Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuunziekten of ontstekingsaandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekten [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of Wegener-syndroom [granulomatose met polyangiitis, de ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

    • Patiënten met vitiligo of alopecia
    • Patiënten met hypothyreoïdie (bijvoorbeeld na het Hashimoto-syndroom) die stabiel zijn na hormoonsubstitutie
    • Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
    • Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden geïncludeerd, maar alleen na overleg met de sponsor-onderzoeker
    • Patiënten met coeliakie die alleen door een dieet onder controle worden gehouden
15. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische maag-darmaandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de onderzoeksvereisten beperken, het risico op het optreden van bijwerkingen aanzienlijk vergroten of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen

16. Geschiedenis van een andere primaire maligniteit, met uitzondering van

    • Maligniteit behandeld met curatieve bedoeling en zonder bekende actieve ziekte ≥ 5 jaar vóór de eerste dosis van het onderzoeksregime en met een laag potentieel risico op recidief
    • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
    • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder tekenen van ziekte
17. Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose
18. Hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg. Patiënten met vermoedelijke hersenmetastasen bij screening moeten voorafgaand aan deelname aan het onderzoek een MRI (bij voorkeur) of CT ondergaan, elk bij voorkeur met IV-contrast van de hersenen. Heeft onbehandelde metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis geïdentificeerd op de baseline beeldvorming van de hersenen verkregen tijdens de screeningsperiode of geïdentificeerd voorafgaand aan de ondertekening van de ICF. Patiënten van wie de hersenmetastasen zijn behandeld kunnen meedoen, mits zij radiografische stabiliteit vertonen (gedefinieerd als 2 hersenbeelden, die beide zijn verkregen na behandeling van de hersenmetastasen). Deze beeldvormende scans moeten beide met een tussenpoos van ten minste vier weken worden gemaakt en mogen geen bewijs van intracraniale progressie vertonen). Bovendien moeten alle neurologische symptomen die zich hebben ontwikkeld als gevolg van de hersenmetastasen of de behandeling ervan, zijn opgelost of stabiel zijn, zonder het gebruik van steroïden, of stabiel zijn bij een steroïde dosis van ≤ 10 mg/dag prednison of een equivalent daarvan. en anticonvulsiva gedurende ten minste 14 dagen vóór aanvang van de behandeling. Hersenmetastasen worden bij aanvang niet geregistreerd als RECIST-doellaesies.
19. Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van de Fridericia-formule (QTcF) ≥470 ms berekend op basis van 3 ECG's (binnen 15 minuten met een tussenpoos van 5 minuten).
20. Geschiedenis van actieve primaire immuundeficiëntie

21. Bekende actieve hepatitis-infectie, positief hepatitis C-virus (HCV)-antilichaam, hepatitis B-virus (HBV) oppervlakte-antigeen (HBsAg) of HBV-kernantilichaam (anti-HBc), bij screening. Deelnemers met een vroegere of opgeloste HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van anti-HBc en de afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Deelnemers die positief zijn voor HCV-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.

    • Deelnemers die gelijktijdig zijn geïnfecteerd met HBV en HCV, of gelijktijdig zijn geïnfecteerd met HBV en HDV, namelijk: HBV-positief (aanwezigheid van HBsAg en/of anti-HBcAb met detecteerbaar HBV-DNA); EN
    • HCV-positief (aanwezigheid van anti-HCV-antilichamen); OF
    • HDV-positief (aanwezigheid van anti-HDV-antilichamen).
22. Bekend dat hij positief is getest op het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (positieve HIV 1/2-antilichamen).
23. Actieve tuberculose-infectie (klinische evaluatie die de klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen kan omvatten, of tuberculosetesten in overeenstemming met de lokale praktijk).

24. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

    • Intranasale, geïnhaleerde, plaatselijke steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
    • Systemische corticosteroïden in fysiologische doseringen die niet hoger zijn dan 10 mg prednison of het equivalent daarvan per dag
    • Steroïden als premedicatie bij overgevoeligheidsreacties (bijv. premedicatie op een CT-scan)
25. Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksregime. OPMERKING: Patiënten mogen, indien zij zijn ingeschreven, geen levend vaccin ontvangen tijdens het studieregime en tot 90 dagen na de laatste dosis van het studieregime.
26. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, of mannelijke of vrouwelijke patiënten met voortplantingsvermogen die niet bereid zijn effectieve anticonceptie toe te passen.
27. Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de medicijnen uit het onderzoeksregime of voor een van de hulpstoffen uit het onderzoeksregime.
28. Voorafgaande randomisatie of behandeling in een eerder klinisch onderzoek met durvalumab, ongeacht de toewijzing van de behandelarm.

29. Patiënten die eerder anti-PD-1, anti-PD-L1 hebben gekregen:

    • Mag geen toxiciteit hebben ervaren die heeft geleid tot definitieve stopzetting van eerdere immunotherapie.
    • Alle bijwerkingen tijdens het ontvangen van eerdere immunotherapie moeten vóór screening voor dit onderzoek volledig zijn verdwenen of tot de uitgangswaarde zijn hersteld.
    • Mag geen immuungerelateerde bijwerking ≥ graad 3 of een immuungerelateerde neurologische of oculaire bijwerking van welke graad dan ook hebben gehad tijdens eerdere immunotherapie. OPMERKING: Patiënten met endocriene bijwerkingen van ≤ graad 2 mogen zich inschrijven als zij stabiel de juiste vervangingstherapie krijgen en asymptomatisch zijn.
    • Mag geen gebruik van aanvullende immunosuppressie anders dan corticosteroïden nodig hebben gehad voor de behandeling van een bijwerking, mag geen herhaling van een bijwerking hebben ervaren bij hernieuwde blootstelling, en mag momenteel geen onderhoudsdoses van > 10 mg prednison of equivalent per dag nodig hebben.
30. Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet geschikt is om aan het onderzoek deel te nemen en dat het onwaarschijnlijk is dat de patiënt aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten zal voldoen.