Badanie fazy II dotyczące stosowania pemigatynibu i durwalumabu u wcześniej leczonych pacjentów z zaawansowanym wewnątrzwątrobowym rakiem dróg żółciowych z fuzją lub rearanżacją FGFR-2

Kryteria włączenia:

1. Pisemna świadoma zgoda i zezwolenie HIPAA na ujawnienie osobistych informacji zdrowotnych przed rejestracją. UWAGA: Autoryzacja HIPAA może być zawarta w świadomej zgodzie lub uzyskana osobno.
2. Wiek ≥ 18 lat w momencie wyrażenia zgody.
3. Stan sprawności ECOG 0 lub 1 w ciągu 7 dni przed cyklem 1. Dzień 1.
4. Masa ciała > 30 kg.
5. Histologicznie zdiagnozowany lokalnie zaawansowany nieresekcyjny lub przerzutowy wewnątrzwątrobowy rak dróg żółciowych z fuzją lub rearanżacją FGFR-2 wykryty za pomocą testów certyfikowanych zgodnie z ustawą Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA), w tym testów komercyjnych (Foundation Medicine, Caris, Tempus, Guardant 360 lub inne platformy sekwencjonowania nowej generacji). dozwolony). AJCC, wydanie 8. Do badania nie kwalifikują się pacjenci z rakiem pęcherzyka żółciowego lub brodawką Vatera.
6. Choroba mierzalna zgodnie z RECIST 1.1. Zmiany zlokalizowane w obszarze uprzednio napromienianym uważa się za mierzalne, jeżeli wykazano w nich progresję.
7. Pacjenci otrzymywali gemcytabinę, cisplatynę i durwalumab lub inny przeciwciało anty-PD-1 z powodu nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego raka dróg żółciowych z przerzutami, z progresją choroby lub nietolerancją chemioterapii cytotoksycznej, lub otrzymywali leczenie przez co najmniej 6 miesięcy ze stabilną chorobą lub częściową odpowiedzią. Wcześniejsza terapia neoadiuwantowa lub adiuwantowa jest dozwolona, ​​jeżeli udokumentowany nawrót choroby nastąpił ≥ 6 miesięcy od ostatniego terminu terapii neoadiuwantowej lub adiuwantowej.

8. Wykazać odpowiednią funkcję narządów zgodnie z definicją poniżej. Wszystkie laboratoria przesiewowe należy uzyskać w ciągu 28 dni przed rejestracją.

   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC): ≥1500/µl
   • Hemoglobina (Hgb): ≥ 9 g/dL; Kryteria muszą być spełnione bez uzależnienia od erytropoetyny i bez transfuzji koncentratów krwinek czerwonych (pRBC) w ciągu ostatnich 2 tygodni.
   • Płytki krwi (PLT): ≥ 100 000/µl
   • Obliczony klirens kreatyniny: >40 mL/min
   • Bilirubina: ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) Nie dotyczy to pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta (uporczywa lub nawracająca hiperbilirubinemia, w większości nieskoniugowana przy braku hemolizy lub patologii wątroby), którzy będą dopuszczeni wyłącznie po konsultacji z lekarzem prowadzącym. sponsor-badacz.
   • Aminotransferaza asparaginianowa (AST): ≤ 2,5 × górna granica normy instytucjonalnej, chyba że występują przerzuty do wątroby – w takim przypadku musi to być ≤ 5x GGN
   • Aminotransferaza alaninowa (ALT): ≤ 2,5 × górna granica normy instytucjonalna, chyba że występują przerzuty do wątroby – w takim przypadku musi wynosić ≤ 5x GGN
   • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) Czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT): ≤ 1,5 × GGN, chyba że pacjent otrzymuje terapię przeciwzakrzepową, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania antykoagulantów
9. Kobiety w wieku rozrodczym podczas badania przesiewowego muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy.
10. Kobiety w wieku rozrodczym, które są aktywne seksualnie z mężczyzną zdolnym do spłodzenia dziecka, muszą wyrazić chęć stosowania skutecznych metod antykoncepcji. Mężczyźni mogący spłodzić dziecko, którzy są aktywni seksualnie z kobietą w wieku rozrodczym, muszą wyrazić chęć stosowania skutecznych metod antykoncepcji.
11. Pacjent wyraża chęć i możliwość przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym w trakcie leczenia oraz zaplanowanych wizyt i badań, w tym kontroli.
12. Musi mieć oczekiwaną długość życia co najmniej 12 tygodni.

Kryteria wykluczenia:

1. Wcześniejsze leczenie inhibitorem FGFR.
2. Potwierdzone aktualne dowody na klinicznie istotne objawy rogówki (w tym między innymi keratopatii pęcherzowej/pasmowej, otarcia rogówki, zapalenia/owrzodzenia i zapalenia rogówki i spojówek) lub zaburzeń siatkówki (w tym między innymi zwyrodnienia plamki żółtej/siatkówki, retinopatii cukrzycowej i odwarstwienia siatkówki) poprzez badanie okulistyczne
3. Zaburzenia homeostazy wapnia i fosforanów w wywiadzie lub ogólnoustrojowe zaburzenia równowagi mineralnej z ektopowym zwapnieniem tkanek miękkich (wyjątek: często obserwowane zwapnienia w tkankach miękkich, takich jak skóra, ścięgno nerek lub naczynia, spowodowane urazem, chorobą lub starzeniem się przy braku ogólnoustrojowego minerałów brak równowagi)
4. Stosowanie jakichkolwiek silnych inhibitorów lub induktorów CYP3A4 lub umiarkowanych induktorów CYP3A4 w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z nich jest dłuższy) przed pierwszą dawką badanego leku. Umiarkowane inhibitory CYP3A4 nie są zabronione, ale należy ich unikać.
5. Hipowitaminoza D w wywiadzie wymagająca dawek ponadfizjologicznych (np. 50 000 UI/tydzień) w celu uzupełnienia niedoboru. Dozwolone są suplementy witaminy D.
6. Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu ostatnich 3 miesięcy
7. Jednoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego.
8. Otrzymanie ostatniej dawki terapii przeciwnowotworowej (chemioterapia, immunoterapia, terapia hormonalna, terapia celowana, terapia biologiczna, embolizacja guza, przeciwciała monoklonalne) ≤ 28 dni przed pierwszą dawką schematu badania. Jeżeli ze względu na harmonogram lub właściwości PK środka nie nastąpił wystarczający czas wymywania, wymagany będzie dłuższy okres wymywania, zgodnie z ustaleniami sponsora-badacza.

9. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia ≥ 2. stopnia NCI CTCAE wynikająca z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia, bielactwa nabytego i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia.

   • Pacjenci z neuropatią stopnia ≥ 2. będą oceniani indywidualnie dla każdego przypadku po konsultacji ze sponsorem-badaczem.
   • Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać, że zaostrzy się w wyniku leczenia według schematu badania, mogą zostać włączeni jedynie po konsultacji ze sponsorem-badaczem.
10. Jakakolwiek równoczesna chemioterapia, badany lek, terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka. Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej w przypadku schorzeń nienowotworowych (np. hormonalnej terapii zastępczej).
11. Radioterapia obejmująca ponad 30% szpiku kostnego lub szerokim polem promieniowania w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki badanego schematu.
12. Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją Badacza) w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego schematu. UWAGA: Dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian w celach paliatywnych.
13. Historia allogenicznego przeszczepiania narządów.

14. Aktywne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. zapalenie okrężnicy lub choroba Leśniowskiego-Crohna], zapalenie uchyłków [z wyjątkiem uchyłkowatości], toczeń rumieniowaty układowy, zespół sarkoidozy lub zespół Wegenera [ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, choroba Gravesa-Basedowa, choroba Gravesa-Basedowa, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki mózgowej, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Poniżej znajdują się wyjątki od tego kryterium:

    • Pacjenci z bielactwem nabytym lub łysieniem
    • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto), których leczenie hormonalne jest stabilne
    • Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
    • Do badania można włączyć pacjentów bez aktywnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat, ale wyłącznie po konsultacji ze sponsorem-badaczem
    • Pacjenci z celiakią kontrolowani wyłącznie dietą
15. Niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe schorzenia żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroby psychiczne/sytuacje społeczne, które mogłyby ograniczyć zgodność z wymogami badania, znacznie zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych lub upośledzić zdolność pacjenta do wyrażenia pisemnej świadomej zgody

16. Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem

    • Nowotwór złośliwy leczony w zamiarze wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby ≥ 5 lat przed pierwszą dawką badanego schematu i o niskim potencjalnym ryzyku nawrotu
    • Odpowiednio leczony rak skóry niebędący czerniakiem lub złośliwa plama soczewicowata bez objawów choroby
    • Odpowiednio leczony rak in situ bez cech choroby
17. Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych
18. Przerzuty do mózgu lub ucisk rdzenia kręgowego. Pacjenci z podejrzeniem przerzutów do mózgu podczas badań przesiewowych powinni przed przystąpieniem do badania wykonać MRI (preferowane) lub tomografię komputerową, najlepiej z dożylnym kontrastem mózgu. Czy ma nieleczone przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych zidentyfikowane na podstawowym obrazowaniu mózgu uzyskanym w okresie badań przesiewowych lub zidentyfikowanym przed podpisaniem ICF. Pacjenci, u których leczono przerzuty do mózgu, mogą brać udział w badaniu, pod warunkiem że wykażą stabilność radiologiczną (zdefiniowaną jako 2 obrazy mózgu, oba uzyskane po leczeniu przerzutów do mózgu). Obydwa badania obrazowe powinny zostać wykonane w odstępie co najmniej czterech tygodni i nie wykazują cech progresji wewnątrzczaszkowej). Ponadto wszelkie objawy neurologiczne, które rozwinęły się w wyniku przerzutów do mózgu lub ich leczenia, muszą ustąpić lub być stabilne bez użycia sterydów, albo muszą być stabilne przy dawce steroidów ≤ 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika i leki przeciwdrgawkowe przez co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia. Przerzuty do mózgu nie będą rejestrowane jako zmiany docelowe RECIST na początku badania.
19. Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Fridericii (QTcF) ≥470 ms obliczony na podstawie 3 zapisów EKG (w ciągu 15 minut w odstępie 5 minut).
20. Historia czynnego pierwotnego niedoboru odporności

21. Znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby, dodatni wynik przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV), antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) (HBsAg) lub przeciwciało rdzeniowe HBV (anty-HBc) podczas badania przesiewowego. Kwalifikują się uczestnicy z przebytą lub wyleczoną infekcją HBV (definiowaną jako obecność przeciwciał antyHBc i brak HBsAg). Uczestnicy dodatni pod względem przeciwciał HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna pod względem RNA HCV.

    • Uczestnicy współzakażeni HBV i HCV lub współzakażeni HBV i HDV, a mianowicie: HBV dodatni (obecność HBsAg i/lub anty-HBcAb z wykrywalnym DNA HBV); I
    • HCV dodatni (obecność przeciwciał anty-HCV); LUB
    • HDV dodatni (obecność przeciwciał anty-HDV).
22. Wiadomo, że uzyskał pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (dodatnie przeciwciała przeciwko HIV 1/2).
23. Aktywne zakażenie gruźlicą (ocena kliniczna, która może obejmować historię kliniczną, badanie fizykalne i wyniki badań radiologicznych lub badanie na gruźlicę zgodnie z lokalną praktyką).

24. Aktualne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką durwalumabu. Poniżej znajdują się wyjątki od tego kryterium:

    • Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe zastrzyki steroidowe (np. Zastrzyk dostawowy)
    • Kortykosteroidy działające ogólnoustrojowo w dawkach fizjologicznych nie większych niż 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika
    • Sterydy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej)
25. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką schematu badania. UWAGA: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki w trakcie przyjmowania schematu badania i do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki według schematu badania.
26. Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią, a także pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji.
27. Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z leków objętych schematem badania lub na którąkolwiek substancję pomocniczą leku stosowanego w badaniu.
28. Wcześniejsza randomizacja lub leczenie w ramach poprzedniego badania klinicznego dotyczącego durwalumabu, niezależnie od przypisania grupy terapeutycznej.

29. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej anty-PD-1, anty-PD-L1:

    • Nie może wystąpić toksyczność, która doprowadziłaby do trwałego przerwania wcześniejszej immunoterapii.
    • Wszystkie zdarzenia niepożądane występujące podczas wcześniejszej immunoterapii muszą całkowicie ustąpić lub powrócić do stanu wyjściowego przed przystąpieniem do badania przesiewowego.
    • Podczas wcześniejszej immunoterapii nie mogło wystąpić zdarzenie niepożądane o podłożu immunologicznym ≥ 3. stopnia ani neurologiczne lub oczne AE o podłożu immunologicznym jakiegokolwiek stopnia. UWAGA: Pacjenci z endokrynologicznymi AE ≤ stopnia 2 mogą zostać włączeni do badania, jeśli stale otrzymują odpowiednią terapię zastępczą i nie wykazują objawów.
    • Nie wymagano stosowania dodatkowej immunosupresji innej niż kortykosteroidy w leczeniu AE, nie doświadczył nawrotu AE w przypadku ponownego podjęcia leczenia i nie wymaga obecnie stosowania dawek podtrzymujących prednizonu > 10 mg na dzień lub równoważnej dawki.
30. Ocena badacza, że ​​pacjent nie nadaje się do udziału w badaniu i jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur, ograniczeń i wymagań badania.