Et fase II-studie af Pemigatinib Plus Durvalumab i tidligere behandlede avancerede intrahepatiske cholangiocarcinompatienter med FGFR-2-fusion eller omlejring

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informeret samtykke og HIPAA-godkendelse til frigivelse af personlige helbredsoplysninger før registrering. BEMÆRK: HIPAA-godkendelse kan inkluderes i det informerede samtykke eller opnås separat.
2. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke.
3. ECOG Performance Status på 0 eller 1 inden for 7 dage før cyklus 1 Dag 1.
4. Kropsvægt > 30 kg.
5. Histologisk diagnosticeret lokalt avanceret inoperabelt eller metastatisk intrahepatisk kolangiocarcinom med FGFR-2-fusion eller omlejring påvist af Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-certificerede assays, herunder kommercielle tests (Foundation Medicine, Caris, Tempus, Guardant 360 eller andre platforme i næste generations efterfølger) tilladt). AJCC, 8. udgave. Forsøgspersoner med galdeblærekræft eller ampulla af Vater-karcinom er ikke kvalificerede.
6. Målbar sygdom ifølge RECIST 1.1. Læsioner beliggende i et tidligere bestrålet område anses for at kunne måles, hvis der er påvist progression i sådanne læsioner.
7. Har modtaget gemcitabin cisplatin og durvalumab eller et andet anti-PD-1 Ab for inoperabelt lokalt fremskredent eller metastatisk kolangiocarcinom med enten sygdomsprogression, intolerance over for cytotoksisk kemoterapi, eller har modtaget mindst 6 måneders behandling med stabil sygdom eller delvis respons. Forudgående neoadjuverende eller adjuverende behandling er tilladt, hvis der er dokumenteret sygdomstilbagefald ≥ 6 måneder efter sidste dato for neoadjuverende eller adjuverende behandling.

8. Demonstrere tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor. Alle screeningslaboratorier skal indhentes inden for 28 dage før registrering.

   • Absolut neutrofiltal (ANC): ≥1500/µL
   • Hæmoglobin (Hgb): ≥ 9 g/dL; Kriterierne skal være opfyldt uden erythropoietin-afhængighed og uden transfusion af pakkede røde blodlegemer (pRBC) inden for de sidste 2 uger.
   • Blodplader (PLT): ≥ 100.000/µL
   • Beregnet kreatininclearance: >40 ml/min
   • Bilirubin: ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN) Dette gælder ikke for patienter med bekræftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi), som kun vil blive tilladt i samråd med sponsor-etterforsker.
   • Aspartataminotransferase (AST): ≤ 2,5 × institutionel øvre normalgrænse, medmindre der er levermetastaser til stede, i hvilket tilfælde den skal være ≤ 5x ULN
   • Alaninaminotransferase (ALT): ≤ 2,5 × institutionel øvre normalgrænse, medmindre der er levermetastaser til stede, i hvilket tilfælde den skal være ≤ 5x ULN
   • International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT) Activated Partial Thromboplastin Time (aPTT): ≤ 1,5 × ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
9. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening.
10. Kvinder i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktive med en mand, der er i stand til at blive far til et barn, skal være villige til at bruge en eller flere effektive præventionsmetoder. Mænd, der er i stand til at blive far til et barn, der er seksuelt aktive med kvinder i den fødedygtige alder, skal være villige til at bruge en eller flere effektive præventionsmetoder.
11. Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.
12. Skal have en forventet levetid på mindst 12 uger.

Ekskluderingskriterier:

1. Forudgående behandling med en FGFR-hæmmer.
2. Aktuel evidens for klinisk signifikant hornhinde (herunder, men ikke begrænset til bulløs/båndkeratopati, hornhindeafskrabning, inflammation/ulceration og keratokonjunktivitis) eller retinal lidelse (herunder men ikke begrænset til makulær/retinal degeneration, diabetisk retinopati og nethindeløsning) som bekræftet ved oftalmologisk undersøgelse
3. Anamnese med calcium- og fosfathomeostaseforstyrrelse eller systemisk mineralubalance med ektopisk forkalkning af blødt væv (undtagelse: almindeligt observerede forkalkninger i blødt væv såsom hud, nyresener eller kar på grund af skade, sygdom eller aldring i fravær af systemisk mineralsk mineral uligevægt)
4. Brug af potente CYP3A4-hæmmere eller -inducere eller moderate CYP3A4-induktorer inden for 14 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af forsøgslægemidlet. Moderate CYP3A4-hæmmere er ikke forbudt, men bør undgås.
5. Anamnese med hypovitaminose D, der kræver suprafysiologiske doser (f.eks. 50.000 UI/ugentlig) for at genopbygge mangelen. D-vitamintilskud er tilladt.
6. Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt inden for de sidste 3 måneder
7. Samtidig tilmelding til et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie.
8. Modtagelse af den sidste dosis anticancerterapi (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer) ≤ 28 dage før den første dosis af undersøgelsesregimen. Hvis der ikke er opstået tilstrækkelig udvaskningstid på grund af et middels tidsplan eller PK-egenskaber, vil en længere udvaskningsperiode være påkrævet, som aftalt af sponsor-investigator.

9. Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE Grade ≥ 2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne.

   • Patienter med grad ≥ 2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter konsultation med sponsor-investigator.
   • Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med undersøgelsesregimet, kan kun inkluderes efter konsultation med sponsor-investigator.
10. Enhver samtidig kemoterapi, studiemedicin, biologisk eller hormonbehandling til kræftbehandling. Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel.
11. Strålebehandling til mere end 30 % af knoglemarven eller med et bredt strålefelt inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelsesregimen.
12. Større kirurgisk procedure (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesregimen. BEMÆRK: Lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel.
13. Historie om allogen organtransplantation.

14. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, Graves' sygdom reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    • Patienter med vitiligo eller alopeci
    • Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning
    • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
    • Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med sponsor-investigator
    • Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene
15. Ukontrolleret interkurrent sygdom, inklusive, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom, der ville/social sygdom begrænse overholdelse af studiekrav, øge risikoen væsentligt for pådrager sig AE'er eller kompromitterer patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke

16. Anamnese med en anden primær malignitet undtagen

    • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥ 5 år før den første dosis af undersøgelsesregimet og med lav potentiel risiko for tilbagefald
    • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
    • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom
17. Anamnese med leptomeningeal carcinomatose
18. Hjernemetastaser eller rygmarvskompression. Patienter med mistanke om hjernemetastaser ved screening bør have en MR (foretrukket) eller CT, hver fortrinsvis med IV-kontrast af hjernen, før undersøgelsen starter. Har ubehandlede metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis, der er identificeret enten på den baseline-hjernebilleddannelse, der er opnået under screeningsperioden, eller identificeret før underskrivelsen af ​​ICF. Patienter, hvis hjernemetastaser er blevet behandlet, kan deltage, forudsat at de viser radiografisk stabilitet (defineret som 2 hjernebilleder, som begge er taget efter behandling af hjernemetastaserne. Disse billedscanninger bør begge foretages med mindst fire ugers mellemrum og viser ingen tegn på intrakraniel progression). Derudover skal alle neurologiske symptomer, der udviklede sig enten som følge af hjernemetastaserne eller deres behandling, være forsvundet eller være stabile enten uden brug af steroider eller være stabile på en steroiddosis på ≤ 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende og antikonvulsiva i mindst 14 dage før påbegyndelse af behandlingen. Hjernemetastaser vil ikke blive registreret som RECIST-mållæsioner ved baseline.
19. Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms beregnet ud fra 3 EKG'er (inden for 15 minutter med 5 minutters mellemrum).
20. Anamnese med aktiv primær immundefekt

21. Kendt aktiv hepatitisinfektion, positivt hepatitis C virus (HCV) antistof, hepatitis B virus (HBV) overfladeantigen (HBsAg) eller HBV kerneantistof (anti-HBc), ved screening. Deltagere med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​antiHBc og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Deltagere, der er positive for HCV-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.

    • Deltagere co-inficeret med HBV og HCV, eller co-inficeret med HBV og HDV, nemlig: HBV-positive (tilstedeværelse af HBsAg og/eller anti-HBcAb med påviselig HBV-DNA); OG
    • HCV-positiv (tilstedeværelse af anti-HCV-antistoffer); ELLER
    • HDV-positiv (tilstedeværelse af anti-HDV-antistoffer).
22. Kendt for at være testet positiv for human immundefektvirus (HIV) (positive HIV 1/2 antistoffer).
23. Aktiv tuberkuloseinfektion (klinisk evaluering, der kan omfatte klinisk historie, fysisk undersøgelse og radiografiske fund eller tuberkulosetest i overensstemmelse med lokal praksis).

24. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
    • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende
    • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning)
25. Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsesregimen. BEMÆRK: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager undersøgelsesregimen og op til 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesregimen.
26. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention.
27. Kendt allergi eller overfølsomhed over for en hvilken som helst af undersøgelsesregimets medicin eller ethvert af undersøgelsesregimets medicinhjælpestoffer.
28. Forudgående randomisering eller behandling i et tidligere klinisk studie med durvalumab uanset tildeling af behandlingsarm.

29. Patienter, der tidligere har modtaget anti-PD-1, anti-PD-L1:

    • Må ikke have oplevet en toksicitet, der førte til permanent seponering af tidligere immunterapi.
    • Alle AE'er, mens de modtager tidligere immunterapi, skal være fuldstændigt forsvundet eller forsvundet til baseline før screening for denne undersøgelse.
    • Må ikke have oplevet en ≥ Grad 3 immunrelateret AE eller en immunrelateret neurologisk eller okulær AE af nogen grad, mens du har modtaget tidligere immunterapi. BEMÆRK: Patienter med endokrin AE på ≤ grad 2 har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de opretholdes stabilt på passende erstatningsterapi og er asymptomatiske.
    • Må ikke have krævet brug af yderligere immunsuppression bortset fra kortikosteroider til håndtering af en AE, ikke have oplevet recidiv af en AE, hvis den blev genudfordret, og aktuelt ikke kræve vedligeholdelsesdoser på > 10 mg prednison eller tilsvarende pr. dag.
30. Efterforskerens vurdering af, at patienten er uegnet til at deltage i undersøgelsen, og det er usandsynligt, at patienten overholder undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.