Vaiheen II tutkimus pemigatinib plus durvalumabista aiemmin hoidetuilla pitkälle edenneillä intrahepaattisilla kolangiokarsinoomapotilailla, joilla on FGFR-2-fuusio tai uudelleenjärjestely

Sisällön kriteerit:

1. Kirjallinen tietoinen suostumus ja HIPAA:n valtuutus henkilökohtaisten terveystietojen luovuttamiseen ennen rekisteröintiä. HUOMAA: HIPAA-valtuutus voidaan sisällyttää tietoon perustuvaan suostumukseen tai hankkia erikseen.
2. Ikä ≥ 18 vuotta suostumushetkellä.
3. ECOG-suorituskykytila ​​0 tai 1 7 päivän sisällä ennen sykliä 1 Päivä 1.
4. Ruumiinpaino > 30 kg.
5. Histologisesti diagnosoitu paikallisesti edennyt ei-leikkauskelvollinen tai metastaattinen maksansisäinen kolangiokarsinooma, jossa on FGFR-2-fuusio tai uudelleenjärjestely, joka on havaittu Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) -sertifioiduilla määrityksillä, mukaan lukien kaupalliset testit (Foundation Medicine, Caris, Tempus, Guardant 360 tai muut alustat tulevat käyttöön seuraavan sukupolven alustana sallittu). AJCC, 8. painos. Potilaat, joilla on sappirakon syöpä tai Vater-karsinooman ampulla, eivät ole kelvollisia.
6. Mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n mukaan. Leesiot, jotka sijaitsevat aiemmin säteilytetyllä alueella, katsotaan mitattavissa oleviksi, jos tällaisissa leesioissa on osoitettu etenemistä.
7. olet saanut gemsitabiinisisplatiinia ja durvalumabia tai muuta anti-PD-1 Ab:ta ei-leikkauskelvottomaan paikallisesti edenneen tai metastaattisen kolangiokarsinooman hoitoon, johon liittyy joko sairauden eteneminen tai solunsalpaaja-intoleranssi, tai olet saanut vähintään 6 kuukauden hoitoa stabiililla sairaudella tai osittaisella vasteella. Aiempi neoadjuvantti- tai adjuvanttihoito on sallittu, jos sairauden dokumentoitu uusiutuminen tapahtui ≥ 6 kuukautta neoadjuvantti- tai adjuvanttihoidon viimeisestä päivämäärästä.

8. Osoita riittävä elimen toiminta alla määritellyllä tavalla. Kaikki seulontalaboratoriot on hankittava 28 päivän sisällä ennen ilmoittautumista.

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC): ≥1500/µL
   • Hemoglobiini (Hgb): ≥ 9 g/dl; Kriteerit on täytettävä ilman erytropoietiiniriippuvuutta ja ilman punasolujen (pRBC) siirtoa viimeisen 2 viikon aikana.
   • Verihiutale (PLT): ≥ 100 000/µL
   • Laskettu kreatiniinipuhdistuma: >40 ml/min
   • Bilirubiini: ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN) Tämä ei koske potilaita, joilla on vahvistettu Gilbertin oireyhtymä (pysyvä tai toistuva hyperbilirubinemia, joka on pääosin konjugoimaton hemolyysin tai maksapatologian puuttuessa), jotka sallitaan vain neuvoteltuaan sponsori-tutkija.
   • Aspartaattiaminotransferaasi (AST): ≤ 2,5 × normaalin laitoksen yläraja, ellei maksametastaaseja ole, jolloin sen on oltava ≤ 5x ULN
   • Alaniiniaminotransferaasi (ALT): ≤ 2,5 × normaalin laitoksen yläraja, ellei maksametastaaseja ole, jolloin sen on oltava ≤ 5x ULN
   • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika (aPTT): ≤ 1,5 × ULN, ellei henkilö saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai aPTT on terapeuttisella alueella antikoagulanttien aiotun käytön mukaan
9. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti seulonnassa.
10. Hedelmällisessä iässä olevien naisten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia miehen kanssa, joka pystyy synnyttämään lapsen, on oltava halukkaita käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää. Miesten, jotka voivat synnyttää lapsen ja jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa, on oltava valmiita käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää.
11. Potilas on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja aikataulun mukaisten käyntien ja tutkimusten, mukaan lukien seuranta, ajan.
12. Elinajanodote on oltava vähintään 12 viikkoa.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aiempi hoito FGFR-estäjillä.
2. Nykyiset todisteet kliinisesti merkittävästä sarveiskalvosta (mukaan lukien muttei rajoittuen rakkula-/vyöhykekeratopatia, sarveiskalvon hankauma, tulehdus/haavauma ja keratokonjunktiviitti) tai verkkokalvon häiriöstä (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, silmänpohjan/verkkokalvon rappeuma, diabeettinen retinopatia ja verkkokalvon irtauma) oftalmologisella tutkimuksella
3. Aiempi kalsiumin ja fosfaatin homeostaasin häiriö tai systeeminen mineraalien epätasapaino ja pehmytkudosten kohdunulkoinen kalkkeutuminen (poikkeus: pehmytkudoksissa, kuten ihossa, munuaisjänteessä tai verisuonissa yleisesti havaitut kalkkeutumat, jotka johtuvat vammoista, sairaudesta tai ikääntymisestä systeemisten mineraalien puuttuessa epätasapaino)
4. Minkä tahansa voimakkaan CYP3A4:n estäjän tai indusoijan tai kohtalaisen CYP3A4:n indusoijan käyttö 14 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Kohtalaiset CYP3A4:n estäjät eivät ole kiellettyjä, mutta niitä tulee välttää.
5. Aiempi hypovitaminoosi D, joka vaatii suprafysiologisia annoksia (esim. 50 000 UI/viikko) puutteen korjaamiseksi. D-vitamiinilisät ovat sallittuja.
6. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tutkimustuotteella viimeisen 3 kuukauden aikana
7. Samanaikainen ilmoittautuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, ellei kyseessä ole havainnollinen (ei-interventio) kliininen tutkimus tai interventiotutkimuksen seurantajakson aikana.
8. Viimeisen syövänvastaisen hoidon annoksen (kemoterapia, immunoterapia, endokriininen hoito, kohdennettu hoito, biologinen hoito, kasvainembolisaatio, monoklonaaliset vasta-aineet) vastaanotto ≤ 28 päivää ennen ensimmäistä tutkimusohjelman annosta. Jos riittävää pesuaikaa ei ole tapahtunut aineen aikataulusta tai PK-ominaisuuksista johtuen, vaaditaan pidempi poistumisaika sponsori-tutkijan sopimana.

9. Mikä tahansa ratkaisematon toksisuus NCI CTCAE Grade ≥ 2 aikaisemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, vitiligoa ja sisällyttämiskriteereissä määriteltyjä laboratorioarvoja.

   • Potilaat, joilla on asteen ≥ 2 neuropatia, arvioidaan tapauskohtaisesti sponsori-tutkijan kanssa neuvoteltuaan.
   • Potilaat, joilla on palautumatonta toksisuutta ja joiden ei kohtuudella odoteta pahenevan tutkimusohjelman mukaisen hoidon seurauksena, voidaan ottaa mukaan vasta, kun on kuultu sponsori-tutkijaa.
10. Mikä tahansa samanaikainen kemoterapia, tutkimuslääke, biologinen tai hormonaalinen hoito syövän hoitoon. Hormonihoidon samanaikainen käyttö syöpään liittymättömissä sairauksissa (esim. hormonikorvaushoito) on hyväksyttävää.
11. Sädehoito yli 30 %:iin luuytimestä tai laajalla säteilykentällä 4 viikon sisällä tutkimusohjelman ensimmäisestä annoksesta.
12. Suuri kirurginen toimenpide (tutkijan määrittelemällä tavalla) 28 päivän sisällä ennen tutkimusohjelman ensimmäistä annosta. HUOMAA: Yksittäisten leesioiden paikallinen leikkaus palliatiivisen tarkoituksen vuoksi on hyväksyttävää.
13. Allogeenisen elinsiirron historia.

14. Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti], divertikuliitti [lukuun ottamatta divertikuloosia], systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosisyndrooma tai Wegenerin oireyhtymä [granulomatoosi polyangiittiin, Gravesin tauti, nivelreuma, hypofysiitti, uveiitti jne.]). Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

    • Potilaat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö
    • Potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen), joilla on vakaa hormonikorvaushoito
    • Mikä tahansa krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa
    • Potilaat, joilla ei ole ollut aktiivista sairautta viimeisten 5 vuoden aikana, voidaan ottaa mukaan, mutta vain sponsori-tutkijan kuulemisen jälkeen
    • Potilaat, joilla on keliakia hallinnassa pelkällä ruokavaliolla
15. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, interstitiaalinen keuhkosairaus, vakavat krooniset maha-suolikanavan sairaudet, jotka liittyvät ripuliin tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaa tutkimusvaatimuksen noudattamista, lisää merkittävästi AE:n riskiä tai vaarantaa sen potilaan kyky antaa kirjallinen tietoinen suostumus

16. Anamneesissa toinen primaarinen pahanlaatuisuus paitsi

    • Pahanlaatuinen syöpä, jota on hoidettu parantavalla tarkoituksella ja ilman tunnettua aktiivista sairautta ≥ 5 vuotta ennen tutkimusohjelman ensimmäistä annosta ja jonka uusiutumisriski on pieni
    • Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna ilman taudin merkkejä
    • Riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman merkkejä taudista
17. Leptomeningeaalinen karsinomatoosin historia
18. Aivometastaasit tai selkäytimen puristus. Potilaille, joilla epäillään aivoetäpesäkkeitä seulonnassa, tulee tehdä MRI (suositeltava) tai CT, jokaisella mieluiten IV-kontrasti aivoista ennen tutkimukseen tuloa. Hänellä on hoitamattomia keskushermoston (CNS) etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomia aivokalvontulehdus, joka on tunnistettu joko seulontajakson aikana tehdyssä aivokuvauksessa tai ennen ICF:n allekirjoittamista. Potilaat, joiden aivoetäpesäkkeitä on hoidettu, voivat osallistua, jos he osoittavat radiografista vakautta (määritelty kahdeksi aivokuvaksi, jotka molemmat saadaan aivometastaasien hoidon jälkeen. Nämä kuvantamistutkimukset tulee tehdä vähintään neljän viikon välein, eikä niissä näy merkkejä kallonsisäisestä etenemisestä). Lisäksi kaikkien neurologisten oireiden, jotka ovat kehittyneet joko aivometastaasien tai niiden hoidon seurauksena, on oltava hävinneet tai pysyneet stabiileina joko ilman steroideja tai ne ovat pysyviä steroidiannoksella ≤ 10 mg/vrk prednisonia tai sitä vastaavaa. ja epilepsialääkkeitä vähintään 14 päivää ennen hoidon aloittamista. Aivometastaaseja ei kirjata RECIST-kohdeleesioiksi lähtötilanteessa.
19. Keskimääräinen QT-aika korjattu sykkeen mukaan Friderician kaavalla (QTcF) ≥470 ms laskettuna 3 EKG:stä (15 minuutin sisällä 5 minuutin välein).
20. Aktiivinen primaarinen immuunipuutos historia

21. Tunnettu aktiivinen hepatiittiinfektio, positiivinen hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aine, hepatiitti B -viruksen (HBV) pinta-antigeeni (HBsAg) tai HBV-ydinvasta-aine (anti-HBc) seulonnassa. Osallistujat, joilla on aiempi tai parantunut HBV-infektio (määritelty antiHBc:n läsnäoloksi ja HBsAg:n puuttumiseksi), ovat kelvollisia. HCV-vasta-ainepositiiviset osallistujat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV-RNA:n suhteen.

    • Osallistujat, joilla on samanaikaisesti HBV- ja HCV-infektio tai HBV- ja HDV-yhteisinfektio, nimittäin: HBV-positiivinen (HBsAg:n ja/tai anti-HBcAb:n läsnäolo havaittavan HBV-DNA:n kanssa); JA
    • HCV-positiivinen (anti-HCV-vasta-aineiden läsnäolo); TAI
    • HDV-positiivinen (anti-HDV-vasta-aineita).
22. Tiedetään olevan positiivinen ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) suhteen (positiiviset HIV 1/2 -vasta-aineet).
23. Aktiivinen tuberkuloosiinfektio (kliininen arviointi, johon voi sisältyä kliininen historia, fyysinen tutkimus ja röntgenlöydökset tai tuberkuloositesti paikallisen käytännön mukaisesti).

24. Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä durvalumabiannosta. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

    • Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikalliset steroidi-injektiot (esim.
    • Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa
    • Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys)
25. Elävän heikennetyn rokotteen vastaanottaminen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimusohjelman annosta. HUOMAUTUS: Jos potilaat otetaan mukaan, he eivät saa saada elävää rokotetta tutkimusohjelman aikana ja enintään 90 päivää tutkimusohjelman viimeisen annoksen jälkeen.
26. Naispotilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät, tai lisääntymiskykyiset mies- tai naispotilaat, jotka eivät ole halukkaita käyttämään tehokasta ehkäisyä.
27. Tunnettu allergia tai yliherkkyys jollekin tutkimusohjelman lääkkeelle tai jollekin tutkimusohjelman lääkkeen apuaineelle.
28. Aiempi satunnaistaminen tai hoito aikaisemmassa kliinisessä durvalumabitutkimuksessa hoitohaaraan katsomatta.

29. Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin anti-PD-1- tai anti-PD-L1-lääkettä:

    • Ei saa olla kokenut toksisuutta, joka olisi johtanut aiemman immunoterapian pysyvään lopettamiseen.
    • Kaikkien aiempaa immunoterapiaa saavien haittavaikutusten on oltava ratkaistu kokonaan tai lähtötasolle ennen tämän tutkimuksen seulontaa.
    • Ei saa olla kokenut ≥ asteen 3 immuunijärjestelmään liittyvää haittavaikutusta tai minkään asteen immuunijärjestelmään liittyvää neurologista tai silmän AE:ta aikaisemman immunoterapian aikana. HUOMAUTUS: Potilaat, joiden endokriininen AE on ≤ asteen 2, voivat ilmoittautua, jos he saavat vakaata korvaushoitoa ja ovat oireettomia.
    • Ei ole tarvinnut käyttää ylimääräistä immunosuppressiota kuin kortikosteroideja haittavaikutusten hoitoon, ei ole kokenut haitallisen taudin uusiutumista, jos se on altistettu uudelleen, eikä tällä hetkellä vaadi ylläpitoannoksia > 10 mg prednisonia tai vastaavaa päivässä.
30. Tutkijan arvio siitä, että potilas ei sovellu osallistumaan tutkimukseen ja että potilas ei todennäköisesti noudata tutkimusmenettelyjä, rajoituksia ja vaatimuksia.