Eine Phase-II-Studie mit Pemigatinib plus Durvalumab bei vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem intrahepatischem Cholangiokarzinom mit FGFR-2-Fusion oder -Umlagerung

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung und HIPAA-Genehmigung zur Offenlegung persönlicher Gesundheitsinformationen vor der Registrierung. HINWEIS: Die HIPAA-Genehmigung kann in der Einverständniserklärung enthalten sein oder separat eingeholt werden.
2. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung.
3. ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 innerhalb von 7 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1.
4. Körpergewicht > 30 kg.
5. Histologisch diagnostiziertes lokal fortgeschrittenes inoperables oder metastasiertes intrahepatisches Cholangiokarzinom mit FGFR-2-Fusion oder -Rearrangement, nachgewiesen durch CLIA-zertifizierte Tests (Clinical Laboratory Improvement Act), einschließlich kommerzieller Tests (Foundation Medicine, Caris, Tempus, Guardant 360 oder andere Plattformen der Next-Generation-Sequenzierung). erlaubt). AJCC, 8. Auflage. Personen mit Gallenblasenkrebs oder Vater-Ampulle-Karzinom sind nicht teilnahmeberechtigt.
6. Messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1. Läsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen ein Fortschreiten nachgewiesen wurde.
7. Sie haben Gemcitabin-Cisplatin und Durvalumab oder einen anderen Anti-PD-1-Antikörper gegen inoperables lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Cholangiokarzinom mit Krankheitsprogression oder Unverträglichkeit gegenüber einer zytotoxischen Chemotherapie erhalten oder eine mindestens 6-monatige Therapie mit stabiler Erkrankung oder teilweisem Ansprechen erhalten. Eine vorherige neoadjuvante oder adjuvante Therapie ist zulässig, wenn ein dokumentiertes Wiederauftreten der Erkrankung ≥ 6 Monate nach dem letzten Datum der neoadjuvanten oder adjuvanten Therapie auftrat.

8. Demonstrieren Sie eine ausreichende Organfunktion wie unten definiert. Alle Screening-Labore müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung eingeholt werden.

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC): ≥1500/µL
   • Hämoglobin (Hgb): ≥ 9 g/dl; Die Kriterien müssen ohne Erythropoetin-Abhängigkeit und ohne Transfusion von Erythrozytenkonzentraten (pRBC) innerhalb der letzten 2 Wochen erfüllt sein.
   • Thrombozyten (PLT): ≥ 100.000/µL
   • Berechnete Kreatinin-Clearance: >40 ml/min
   • Bilirubin: ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend unkonjugiert ist und keine Hämolyse oder Leberpathologie aufweist), die nur in Absprache mit dem zugelassen werden Sponsor-Ermittler.
   • Aspartataminotransferase (AST): ≤ 2,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor; in diesem Fall muss er ≤ 5x ULN sein
   • Alaninaminotransferase (ALT): ≤ 2,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor; in diesem Fall muss es ≤ 5x ULN sein
   • International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT): ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen
9. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss beim Screening ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen.
10. Frauen im gebärfähigen Alter, die mit einem Mann sexuell aktiv sind, der in der Lage ist, ein Kind zu zeugen, müssen bereit sein, wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden. Männer, die ein Kind zeugen können und mit Frauen im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen bereit sein, wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.
11. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen einschließlich der Nachsorge.
12. Die Lebenserwartung muss mindestens 12 Wochen betragen.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Therapie mit einem FGFR-Inhibitor.
2. Aktuelle Hinweise auf eine klinisch signifikante Hornhauterkrankung (einschließlich, aber nicht beschränkt auf bullöse/bandförmige Keratopathie, Hornhautabschürfung, Entzündung/Ulzeration und Keratokonjunktivitis) oder Netzhauterkrankung (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Makula-/Netzhautdegeneration, diabetische Retinopathie und Netzhautablösung), wie bestätigt durch augenärztliche Untersuchung
3. Vorgeschichte einer Störung der Kalzium- und Phosphathomöostase oder eines systemischen Mineralstoffungleichgewichts mit ektopischer Verkalkung von Weichteilen (Ausnahme: häufig beobachtete Verkalkungen in Weichteilen wie Haut, Nierensehnen oder Gefäßen aufgrund von Verletzungen, Krankheiten oder Alterung bei fehlendem systemischem Mineralstoff). Ungleichgewicht)
4. Verwendung wirksamer CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren oder mäßiger CYP3A4-Induktoren innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Mäßige CYP3A4-Inhibitoren sind nicht verboten, sollten aber vermieden werden.
5. Vorgeschichte einer Hypovitaminose D, die supraphysiologische Dosen (z. B. 50.000 UI/Woche) erfordert, um den Mangel auszugleichen. Vitamin-D-Ergänzungen sind erlaubt.
6. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 3 Monaten
7. Gleichzeitige Einschreibung in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie.
8. Erhalt der letzten Dosis einer Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, gezielte Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisierung, monoklonale Antikörper) ≤ 28 Tage vor der ersten Dosis des Studienschemas. Wenn aufgrund des Zeitplans oder der PK-Eigenschaften eines Wirkstoffs keine ausreichende Auswaschzeit erreicht wurde, ist eine längere Auswaschzeit erforderlich, wie vom Sponsor-Prüfer vereinbart.

9. Jede ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥ 2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten.

   • Patienten mit Neuropathie Grad ≥ 2 werden von Fall zu Fall nach Rücksprache mit dem Sponsor-Prüfer beurteilt.
   • Patienten mit irreversibler Toxizität, von der nicht vernünftigerweise zu erwarten ist, dass sie sich durch die Behandlung mit dem Studienschema verschlimmert, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Sponsor-Prüfer eingeschlossen werden.
10. Jede gleichzeitige Chemotherapie, Studienmedikamente, biologische oder hormonelle Therapie zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.
11. Strahlentherapiebehandlung von mehr als 30 % des Knochenmarks oder mit einem breiten Strahlenfeld innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienschemas.
12. Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienplans. HINWEIS: Eine lokale Operation isolierter Läsionen aus palliativen Gründen ist akzeptabel.
13. Geschichte der allogenen Organtransplantation.

14. Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
    • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach dem Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind
    • Jede chronische Hauterkrankung, die keiner systemischen Therapie bedarf
    • Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Sponsor-Prüfer
    • Patienten mit Zöliakie, die allein durch die Ernährung kontrolliert werden können
15. Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankungen, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen, die mit Durchfall einhergehen, oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen könnten Sie schränken die Einhaltung der Studienanforderungen ein, erhöhen das Risiko unerwünschter Ereignisse erheblich oder beeinträchtigen die Fähigkeit des Patienten, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben

16. Vorgeschichte eines anderen primären Malignoms außer

    • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten Dosis des Studienschemas behandelt wurde und ein geringes potenzielles Risiko für ein Wiederauftreten aufweist
    • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
    • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
17. Vorgeschichte einer leptomeningealen Karzinomatose
18. Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompression. Bei Patienten mit Verdacht auf Hirnmetastasen beim Screening sollte vor Studienbeginn eine MRT (bevorzugt) oder CT, jeweils vorzugsweise mit intravenösem Kontrastmittel des Gehirns, durchgeführt werden. Wurden unbehandelte Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) und/oder eine karzinomatöse Meningitis festgestellt, entweder auf der Grundbildgebung des Gehirns, die während des Screening-Zeitraums erstellt wurde, oder die vor der Unterzeichnung des ICF festgestellt wurde. Patienten, deren Hirnmetastasen behandelt wurden, können teilnehmen, sofern sie eine radiologische Stabilität aufweisen (definiert als 2 Hirnbilder, die beide nach der Behandlung der Hirnmetastasen angefertigt werden). Diese bildgebenden Scans sollten beide im Abstand von mindestens vier Wochen angefertigt werden und dürfen keine Anzeichen einer intrakraniellen Progression zeigen. Darüber hinaus müssen alle neurologischen Symptome, die sich entweder als Folge der Hirnmetastasen oder ihrer Behandlung entwickelt haben, ohne den Einsatz von Steroiden abgeklungen oder stabil sein oder bei einer Steroiddosis von ≤ 10 mg/Tag Prednison oder einem Äquivalent stabil bleiben und Antikonvulsiva für mindestens 14 Tage vor Beginn der Behandlung. Hirnmetastasen werden zu Studienbeginn nicht als RECIST-Zielläsionen erfasst.
19. Mittleres QT-Intervall korrigiert um die Herzfrequenz unter Verwendung der Formel von Fridericia (QTcF) ≥470 ms, berechnet aus 3 EKGs (innerhalb von 15 Minuten im Abstand von 5 Minuten).
20. Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche

21. Bekannte aktive Hepatitis-Infektion, positiver Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper, Hepatitis-B-Virus (HBV)-Oberflächenantigen (HBsAg) oder HBV-Kernantikörper (Anti-HBc) beim Screening. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit einer früheren oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Anti-HBc und Fehlen von HBsAg). Teilnehmer, die positiv auf HCV-Antikörper reagieren, sind nur teilnahmeberechtigt, wenn die Polymerasekettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.

    • Teilnehmer, die mit HBV und HCV koinfiziert oder mit HBV und HDV koinfiziert sind, nämlich: HBV-positiv (Vorhandensein von HBsAg und/oder Anti-HBcAb mit nachweisbarer HBV-DNA); UND
    • HCV-positiv (Vorhandensein von Anti-HCV-Antikörpern); ODER
    • HDV-positiv (Vorhandensein von Anti-HDV-Antikörpern).
22. Bekanntermaßen positiv auf das Humane Immundefizienzvirus (HIV) getestet (positive HIV 1/2-Antikörper).
23. Aktive Tuberkulose-Infektion (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und radiologische Befunde oder Tuberkulosetests gemäß der örtlichen Praxis umfassen kann).

24. Aktuelle oder frühere Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Durvalumab-Dosis. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    • Intranasale, inhalative, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
    • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die 10 mg Prednison oder ein Äquivalent pro Tag nicht überschreiten dürfen
    • Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Prämedikation)
25. Erhalt eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienschemas. HINWEIS: Patienten sollten, sofern sie eingeschrieben sind, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie das Studienregime erhalten und bis zu 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienregimes.
26. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im fortpflanzungsfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
27. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienregimes.
28. Vorherige Randomisierung oder Behandlung in einer früheren klinischen Durvalumab-Studie, unabhängig von der Zuweisung des Behandlungsarms.

29. Patienten, die zuvor Anti-PD-1, Anti-PD-L1 erhalten haben:

    • Es darf keine Toxizität aufgetreten sein, die zum dauerhaften Abbruch der vorherigen Immuntherapie geführt hat.
    • Alle Nebenwirkungen während einer vorherigen Immuntherapie müssen vor dem Screening für diese Studie vollständig oder auf den Ausgangswert abgeklungen sein.
    • Es darf während der vorherigen Immuntherapie kein immunvermitteltes UE ≥ Grad 3 oder ein immunvermitteltes neurologisches oder okuläres UE jeglichen Grades aufgetreten sein. HINWEIS: Patienten mit endokriner AE von ≤ Grad 2 dürfen in die Studie aufgenommen werden, wenn sie mit einer geeigneten Ersatztherapie stabil versorgt werden und asymptomatisch sind.
    • Für die Behandlung einer UE darf keine zusätzliche Immunsuppression außer Kortikosteroiden erforderlich gewesen sein, es darf bei erneuter Belastung kein erneutes Auftreten einer UE aufgetreten sein und es dürfen derzeit keine Erhaltungsdosen von > 10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag erforderlich sein.
30. Beurteilung durch den Prüfer, dass der Patient für die Teilnahme an der Studie ungeeignet ist und dass es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.