Studie fáze II pemigatinibu plus durvalumab u dříve léčených pacientů s pokročilým intrahepatickým cholangiokarcinomem s FGFR-2 fúzí nebo přeskupením

Kritéria zahrnutí:

1. Písemný informovaný souhlas a oprávnění HIPAA k vydání osobních zdravotních informací před registrací. POZNÁMKA: Autorizace HIPAA může být součástí informovaného souhlasu nebo může být získána samostatně.
2. Věk ≥ 18 let v době udělení souhlasu.
3. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1 během 7 dnů před cyklem 1, dnem 1.
4. Tělesná hmotnost > 30 kg.
5. Histologicky diagnostikovaný lokálně pokročilý neresekabilní nebo metastatický intrahepatální cholangiokarcinom s FGFR-2 fúzí nebo přeskupením detekovaným testy certifikovanými podle zákona o klinickém laboratorním zlepšení (CLIA) včetně komerčních testů (Foundation Medicine, Caris, Tempus, Guardant 360 nebo jiné platformy sekvenování nové generace budou povoleno). AJCC, 8. vydání. Subjekty s rakovinou žlučníku nebo ampulkou Vaterova karcinomu nejsou způsobilé.
6. Měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1. Léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese.
7. Dostali jste gemcitabin cisplatinu a durvalumab nebo jinou anti-PD-1 Ab pro neresekovatelný lokálně pokročilý nebo metastazující cholangiokarcinom buď s progresí onemocnění, nesnášenlivostí cytotoxické chemoterapie, nebo jste podstoupili alespoň 6měsíční léčbu se stabilním onemocněním nebo částečnou odpovědí. Předchozí neoadjuvantní nebo adjuvantní terapie je povolena, pokud se zdokumentovaná recidiva onemocnění objevila ≥ 6 měsíců po posledním datu neoadjuvantní nebo adjuvantní terapie.

8. Prokázat adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno níže. Všechny screeningové laboratoře je třeba získat do 28 dnů před registrací.

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC): ≥1500/µL
   • Hemoglobin (Hgb): ≥ 9 g/dl; Kritéria musí být splněna bez závislosti na erytropoetinu a bez transfuze balených červených krvinek (pRBC) během posledních 2 týdnů.
   • Krevní destičky (PLT): ≥ 100 000/ul
   • Vypočtená clearance kreatininu: >40 ml/min
   • Bilirubin: ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN) Toto se nevztahuje na pacienty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo rekurentní hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie), kteří budou povoleni pouze po konzultaci s sponzor-vyšetřovatel.
   • Aspartátaminotransferáza (AST): ≤ 2,5 × institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5x ULN
   • Alaninaminotransferáza (ALT): ≤ 2,5 × institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5x ULN
   • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT): ≤ 1,5 × ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
9. Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test v séru.
10. Ženy ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní s mužem, který je schopen zplodit dítě, musí být ochotny používat účinnou metodu(y) antikoncepce. Muži schopní zplodit dítě, kteří jsou sexuálně aktivní se ženou ve fertilním věku, musí být ochotni používat účinnou metodu(y) antikoncepce.
11. Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.
12. Musí mít očekávanou délku života alespoň 12 týdnů.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba inhibitorem FGFR.
2. Současné důkazy klinicky významné rohovky (včetně, ale bez omezení, bulózní/pásmové keratopatie, abraze rohovky, zánětu/ulcerace a keratokonjunktivitidy) nebo poruchy sítnice (včetně, ale bez omezení, makulární/retinální degenerace, diabetické retinopatie a odchlípení sítnice), jak bylo potvrzeno oftalmologickým vyšetřením
3. Porucha homeostázy vápníku a fosfátů v anamnéze nebo systémová nerovnováha minerálů s ektopickou kalcifikací měkkých tkání (výjimka: běžně pozorované kalcifikace v měkkých tkáních, jako je kůže, ledvinová šlacha nebo cévy v důsledku poranění, onemocnění nebo stárnutí při absenci systémového minerálu nerovnováha)
4. Použití jakýchkoli silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A4 nebo středně silných induktorů CYP3A4 během 14 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léku. Středně silné inhibitory CYP3A4 nejsou zakázány, ale je třeba se jim vyhnout.
5. Anamnéza hypovitaminózy D vyžadující suprafyziologické dávky (např. 50 000 UI/týdně) k doplnění deficitu. Doplňky vitaminu D jsou povoleny.
6. Účast v další klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 3 měsíců
7. Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie.
8. Příjem poslední dávky protinádorové terapie (chemoterapie, imunoterapie, endokrinní terapie, cílená léčba, biologická léčba, embolizace tumoru, monoklonální protilátky) ≤ 28 dní před první dávkou studijního režimu. Pokud nenastane dostatečná doba vymytí kvůli rozvrhu nebo PK vlastnostem činidla, bude vyžadována delší doba vymytí, jak bylo dohodnuto sponzorem-zkoušejícím.

9. Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥ 2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení.

   • Pacienti s neuropatií stupně ≥ 2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci se sponzorem-zkoušejícím.
   • Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by byli exacerbováni léčbou ve studijním režimu, mohou být zařazeni pouze po konzultaci se sponzorem-zkoušejícím.
10. Jakákoli souběžná chemoterapie, studovaný lék, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné použití hormonální terapie pro stavy nesouvisející s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné.
11. Léčba radioterapií na více než 30 % kostní dřeně nebo se širokým polem záření do 4 týdnů po první dávce studijního režimu.
12. Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou studijního režimu. POZNÁMKA: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.
13. Alogenní transplantace orgánů v anamnéze.

14. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

    • Pacienti s vitiligem nebo alopecií
    • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
    • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
    • Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci se sponzorem-zkoušejícím
    • Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
15. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, podstatně zvýšit riziko vzniku AE nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas

16. Anamnéza jiné primární malignity kromě

    • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou studijního režimu a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
    • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
    • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění
17. Historie leptomeningeální karcinomatózy
18. Mozkové metastázy nebo komprese míchy. Pacienti s podezřením na mozkové metastázy při screeningu by měli mít před vstupem do studie MRI (preferováno) nebo CT, každý nejlépe s IV kontrastem mozku. Má neléčené metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu identifikované buď na základním zobrazení mozku získaném během období screeningu, nebo identifikované před podepsáním ICF. Pacienti, jejichž mozkové metastázy byly léčeny, se mohou zúčastnit za předpokladu, že vykazují rentgenovou stabilitu (definovanou jako 2 mozkové snímky, které jsou oba získány po léčbě mozkových metastáz. Tyto zobrazovací skeny by měly být získány s odstupem alespoň čtyř týdnů a neměly by vykazovat žádné známky intrakraniální progrese). Kromě toho jakékoli neurologické příznaky, které se vyvinuly buď v důsledku mozkových metastáz nebo jejich léčby, musí vymizet nebo být stabilní buď bez použití steroidů, nebo musí být stabilní při dávce steroidů ≤ 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu a antikonvulziva po dobu alespoň 14 dnů před zahájením léčby. Mozkové metastázy nebudou na začátku zaznamenány jako cílové léze RECIST.
19. Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) ≥470 ms vypočtený ze 3 EKG (do 15 minut s odstupem 5 minut).
20. Anamnéza aktivní primární imunodeficience

21. Známá aktivní infekce hepatitidy, pozitivní protilátka proti viru hepatitidy C (HCV), povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV) (HBsAg) nebo jádrová protilátka HBV (anti-HBc) při screeningu. Účastníci s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost antiHBc a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilí. Účastníci pozitivní na HCV protilátku jsou způsobilí pouze v případě, že polymerázová řetězová reakce je negativní na HCV RNA.

    • Účastníci koinfikovaní HBV a HCV nebo koinfikovaní HBV a HDV, jmenovitě: HBV pozitivní (přítomnost HBsAg a/nebo anti HBcAb s detekovatelnou HBV DNA); A
    • HCV pozitivní (přítomnost anti-HCV protilátek); NEBO
    • HDV pozitivní (přítomnost anti-HDV protilátek).
22. Je známo, že byl pozitivně testován na virus lidské imunodeficience (HIV) (pozitivní HIV 1/2 protilátky).
23. Aktivní tuberkulózní infekce (klinické vyšetření, které může zahrnovat klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy nebo testování na tuberkulózu v souladu s místní praxí).

24. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

    • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
    • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu
    • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)
25. Příjem živé atenuované vakcíny během 30 dnů před první dávkou studijního režimu. POZNÁMKA: Pacienti, pokud jsou zahrnuti, by neměli dostávat živou vakcínu během studijního režimu a až 90 dnů po poslední dávce studijního režimu.
26. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci.
27. Známá alergie nebo přecitlivělost na kteroukoli medikaci studijního režimu nebo kteroukoli pomocnou látku studijního režimu.
28. Předchozí randomizace nebo léčba v předchozí klinické studii s durvalumabem bez ohledu na zařazení do léčebného ramene.

29. Pacienti, kteří dříve dostávali anti-PD-1, anti PD-L1:

    • Nesmí mít toxicitu, která by vedla k trvalému přerušení předchozí imunoterapie.
    • Všechny AE při předchozí imunoterapii musí před screeningem pro tuto studii zcela vymizet nebo vymizet na výchozí hodnotu.
    • Nesmí mít během předchozí imunoterapie AE související s imunitou ≥ 3. stupně nebo s imunitou související neurologickou nebo oční AE jakéhokoli stupně. POZNÁMKA: Pacienti s endokrinní AE ≤ 2. stupně se mohou zařadit, pokud jsou stabilně udržováni na vhodné substituční léčbě a jsou asymptomatičtí.
    • Nesmí vyžadovat použití další imunosuprese jiné než kortikosteroidy k léčbě AE, nemělo by se u nich objevit recidiva AE, pokud byla znovu vyvolána, a v současné době nevyžaduje udržovací dávky > 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně.
30. Úsudek zkoušejícího, že pacient není vhodný pro účast ve studii a že je nepravděpodobné, že by pacient dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky.