En fase II-studie av Pemigatinib Plus Durvalumab hos tidligere behandlede avanserte intrahepatiske kolangiokarsinompasienter med FGFR-2-fusjon eller omorganisering

Inkluderingskriterier:

1. Skriftlig informert samtykke og HIPAA-godkjenning for utgivelse av personlig helseinformasjon før registrering. MERK: HIPAA-godkjenning kan inkluderes i det informerte samtykket eller innhentes separat.
2. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke.
3. ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1 innen 7 dager før syklus 1 dag 1.
4. Kroppsvekt > 30 kg.
5. Histologisk diagnostisert lokalt avansert inoperabelt eller metastatisk intrahepatisk kolangiokarsinom med FGFR-2-fusjon eller omorganisering oppdaget av Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-sertifiserte analyser, inkludert kommersielle tester (Foundation Medicine, Caris, Tempus, Guardant 360 eller andre plattformer for neste generasjons sekvens) tillatt). AJCC, 8. utgave. Personer med galleblærekreft eller ampulla av Vater-karsinom er ikke kvalifisert.
6. Målbar sykdom i henhold til RECIST 1.1. Lesjoner lokalisert i et tidligere bestrålt område anses som målbare dersom progresjon er påvist i slike lesjoner.
7. Har mottatt gemcitabin cisplatin og durvalumab eller en annen anti-PD-1 Ab for ikke-opererbart lokalt avansert eller metastatisk kolangiokarsinom med enten sykdomsprogresjon, intoleranse mot cytotoksisk kjemoterapi, eller har mottatt minst 6 måneders behandling med stabil sykdom eller delvis respons. Tidligere neoadjuvant eller adjuvant behandling er tillatt dersom dokumentert tilbakefall av sykdom oppstod ≥ 6 måneder etter siste dato for neoadjuvant eller adjuvant behandling.

8. Demonstrere tilstrekkelig organfunksjon som definert nedenfor. Alle screeninglaboratorier må innhentes innen 28 dager før registrering.

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC): ≥1500/µL
   • Hemoglobin (Hgb): ≥ 9 g/dL; Kriteriene må oppfylles uten erytropoietinavhengighet og uten pakkede røde blodlegemer (pRBC) transfusjon innen de siste 2 ukene.
   • Blodplater (PLT): ≥ 100 000/µL
   • Beregnet kreatininclearance: >40 ml/min
   • Bilirubin: ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN) Dette vil ikke gjelde for pasienter med bekreftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbakevendende hyperbilirubinemi som hovedsakelig er ukonjugert i fravær av hemolyse eller leverpatologi), som kun vil bli tillatt i samråd med sponsor-etterforsker.
   • Aspartataminotransferase (AST): ≤ 2,5 × institusjonell øvre normalgrense med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må den være ≤ 5x ULN
   • Alaninaminotransferase (ALT): ≤ 2,5 × institusjonell øvre normalgrense med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må den være ≤ 5x ULN
   • International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT) Activated Partial Thromboplastin Time (aPTT): ≤ 1,5 × ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller aPTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
9. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest ved screening.
10. Kvinner i fertil alder som er seksuelt aktive med en mann som kan bli far til et barn, må være villige til å bruke en(e) effektiv prevensjonsmetode(r). Menn som kan bli far til et barn som er seksuelt aktive med kvinner i fertil alder, må være villige til å bruke en(e) effektiv prevensjonsmetode(r).
11. Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert behandling og planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølging.
12. Må ha en forventet levetid på minst 12 uker.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med en FGFR-hemmer.
2. Gjeldende bevis på klinisk signifikant hornhinne (inkludert men ikke begrenset til bulløs/båndkeratopati, hornhinneavslitning, betennelse/ulcerasjon og keratokonjunktivitt) eller retinal lidelse (inkludert men ikke begrenset til makulær/retinal degenerasjon, diabetisk retinopati og netthinneløsning) som bekreftet ved oftalmologisk undersøkelse
3. Anamnese med kalsium- og fosfathomeostaseforstyrrelse eller systemisk mineralubalanse med ektopisk forkalkning av bløtvev (unntak: ofte observerte forkalkninger i bløtvev som hud, nyresene eller kar på grunn av skade, sykdom eller aldring i fravær av systemisk mineral ubalanse)
4. Bruk av potente CYP3A4-hemmere eller -induktorer eller moderate CYP3A4-induktorer innen 14 dager eller 5 halveringstider (den som er lengst) før den første dosen av studiemedikamentet. Moderate CYP3A4-hemmere er ikke forbudt, men bør unngås.
5. Anamnese med hypovitaminose D som krever suprafysiologiske doser (f.eks. 50 000 UI/ukentlig) for å fylle på mangelen. Vitamin D-tilskudd er tillatt.
6. Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt i løpet av de siste 3 månedene
7. Samtidig påmelding til en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller i oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie.
8. Mottak av siste dose antikreftbehandling (kjemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer) ≤ 28 dager før den første dosen av studieregimet. Hvis det ikke har oppstått tilstrekkelig utvaskingstid på grunn av tidsplanen eller PK-egenskapene til en agent, vil en lengre utvaskingsperiode være nødvendig, som avtalt av sponsor-etterforsker.

9. Eventuell uløst toksisitet NCI CTCAE Grade ≥ 2 fra tidligere antikreftbehandling med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene.

   • Pasienter med grad ≥ 2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med sponsor-etterforskeren.
   • Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med studieregimet, kan bare inkluderes etter konsultasjon med sponsor-etterforskeren.
10. Eventuell samtidig kjemoterapi, studiemedisin, biologisk eller hormonell behandling for kreftbehandling. Samtidig bruk av hormonbehandling for ikke-kreftrelaterte tilstander (f.eks. hormonbehandling) er akseptabelt.
11. Strålebehandling til mer enn 30 % av benmargen eller med et bredt strålefelt innen 4 uker etter den første dosen av studieregimet.
12. Større kirurgisk prosedyre (som definert av etterforskeren) innen 28 dager før den første dosen av studieregimet. MERK: Lokal kirurgi av isolerte lesjoner for palliativ hensikt er akseptabelt.
13. Historie om allogen organtransplantasjon.

14. Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​Graves' sykdom revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt osv.]). Følgende er unntak fra dette kriteriet:

    • Pasienter med vitiligo eller alopecia
    • Pasienter med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto syndrom) stabile på hormonerstatning
    • Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi
    • Pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter konsultasjon med sponsor-etterforsker
    • Pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene
15. Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiell lungesykdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré eller psykiatrisk situasjon som kan/sosial sykdom begrense etterlevelse av studiekrav, øke risikoen vesentlig for pådra seg AE eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke

16. Historie om en annen primær malignitet bortsett fra

    • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom ≥ 5 år før første dose av studieregimet og med lav potensiell risiko for tilbakefall
    • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom
    • Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom
17. Historie med leptomeningeal karsinomatose
18. Hjernemetastaser eller ryggmargskompresjon. Pasienter med mistanke om hjernemetastaser ved screening bør ha en MR (foretrukket) eller CT hver fortrinnsvis med IV kontrast av hjernen før studiestart. Har ubehandlede metastaser i sentralnervesystemet (CNS) og/eller karsinomatøs hjernehinnebetennelse identifisert enten på baseline-hjerneavbildningen som ble oppnådd under screeningsperioden eller identifisert før signering av ICF. Pasienter hvis hjernemetastaser har blitt behandlet kan delta forutsatt at de viser radiografisk stabilitet (definert som 2 hjernebilder, som begge er tatt etter behandling av hjernemetastasene. Disse bildeskanningene bør begge oppnås med minst fire ukers mellomrom og viser ingen tegn på intrakraniell progresjon). I tillegg må alle nevrologiske symptomer som utviklet seg enten som følge av hjernemetastaser eller deres behandling ha forsvunnet eller være stabile enten uten bruk av steroider, eller være stabile på en steroiddose på ≤ 10 mg/dag med prednison eller tilsvarende. og antikonvulsiva i minst 14 dager før behandlingsstart. Hjernemetastaser vil ikke bli registrert som RECIST-mållesjoner ved baseline.
19. Gjennomsnittlig QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved hjelp av Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms beregnet fra 3 EKG (innen 15 minutter med 5 minutters mellomrom).
20. Anamnese med aktiv primær immunsvikt

21. Kjent aktiv hepatittinfeksjon, positivt hepatitt C virus (HCV) antistoff, hepatitt B virus (HBV) overflateantigen (HBsAg) eller HBV kjerneantistoff (anti-HBc), ved screening. Deltakere med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av antiHBc og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Deltakere som er positive for HCV-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV-RNA.

    • Deltakere co-infisert med HBV og HCV, eller co-infisert med HBV og HDV, nemlig: HBV positive (tilstedeværelse av HBsAg og/eller anti HBcAb med påviselig HBV DNA); OG
    • HCV-positiv (tilstedeværelse av anti-HCV-antistoffer); ELLER
    • HDV-positiv (tilstedeværelse av anti-HDV-antistoffer).
22. Kjent for å ha testet positivt for humant immunsviktvirus (HIV) (positive HIV 1/2 antistoffer).
23. Aktiv tuberkuloseinfeksjon (klinisk evaluering som kan omfatte klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, eller tuberkulosetesting i tråd med lokal praksis).

24. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før første dose av durvalumab. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

    • Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon)
    • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke skal overstige 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende
    • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning)
25. Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av studieregimet. MERK: Pasienter, hvis de er registrert, bør ikke motta levende vaksine mens de får studieregime og opptil 90 dager etter siste dose av studieregime.
26. Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon.
27. Kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen av legemidlene i studieregimet eller noen av hjelpestoffene i studieregimet.
28. Tidligere randomisering eller behandling i en tidligere klinisk studie med durvalumab uavhengig av behandlingsarmtildeling.

29. Pasienter som tidligere har fått anti-PD-1, anti PD-L1:

    • Må ikke ha opplevd en toksisitet som førte til permanent seponering av tidligere immunterapi.
    • Alle bivirkninger mens de mottar tidligere immunterapi må være fullstendig forsvunnet eller forsvunnet til baseline før screening for denne studien.
    • Må ikke ha opplevd en ≥ Grad 3 immunrelatert AE eller en immunrelatert nevrologisk eller okulær AE av noen grad mens du tidligere har fått immunterapi. MERK: Pasienter med endokrin AE på ≤ grad 2 har tillatelse til å registrere seg hvis de opprettholdes stabilt på passende erstatningsterapi og er asymptomatiske.
    • Må ikke ha krevd bruk av ytterligere immunsuppresjon annet enn kortikosteroider for behandling av en AE, ikke ha opplevd tilbakefall av en AE hvis den ble utfordret på nytt, og for øyeblikket ikke kreve vedlikeholdsdoser på > 10 mg prednison eller tilsvarende per dag.
30. Vurdering fra etterforskeren om at pasienten er uegnet til å delta i studien og det er usannsynlig at pasienten vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav.