以前の免疫療法に失敗した切除不能または進行性腎細胞癌患者を対象としたトリパリマブとの併用によるBTLAモノクローナル抗体JS004（B/Tリンパ球アテニュエーター因子モノクローナル抗体）の前向き単群多施設臨床研究

包含基準:

1. インフォームド・コンセント・フォーム (ICF) を十分に理解し、自発的に署名していること。
2. 18～75歳（インフォームドコンセントフォームに署名した時点）。性別の制限はありません。 ECOG PS スコア: 0 ～ 1 ポイント。
3. 主に明細胞成分からなる転移性腎細胞癌を含む、組織学または細胞病理学によって確認された明細胞成分を有する腎細胞癌。
4. 被験者の以前の治療歴：免疫療法を含む全身治療を1～2回受け、疾患の進行または不耐症を経験した患者。
5. RECIST 1.1 基準に従って、少なくとも 1 つの測定可能な病変の存在を確認します。
6. 以前に保存された十分な腫瘍組織標本を提供することに同意するか、生検を受けることに同意する

PD-L1、CD8 発現レベルの決定、および MSI、TMB、KRAS、BRAF、PIK3CA、NRAS、PTEN、EGFR、HER2、HRAS、KIT、MET、ROS1、POLE、POLD1、TP53 遺伝子変異検出のために腫瘍組織を収集します。 7. 主要臓器が良好に機能し、以下の基準を満たしている。

1. 血液定期検査基準（最初の治験薬投与前 2 週間以内に輸血または造血刺激因子薬の使用がない場合に補正）：

   1. ヘモグロビン (HGB) ≥ 90g/L;
   2. 絶対好中球数 (NEUT) ≥ 1.5 × 109/L;
   3. 血小板数 (PLT) ≥ 100 × 109/L。

2. 生化学検査は次の基準を満たす必要があります。

   1. 血清総ビリルビン (TBIL) ≤ 1.5 × ULN または直接ビリルビン ≤ 1.0 × ULN;
   2. アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) ≤ 2.5 × ULN。 肝転移を伴う場合、ALT および AST は 5 × ULN 以下である必要があります。
   3. 血清クレアチニン (CR) ≤ 1.5 × ULN またはクレアチニンクリアランス速度 (CCR) ≥ 60ml/分

3. 凝固機能検査：

   活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）、国際正規化比（INR）、プロトロンビン時間（PT）≤ 1.5 × ULN（対象が抗凝固療法を受けており、凝固パラメーター（PT/INRおよびAPTT）が抗凝固療法の予想範囲内である場合を除く）スクリーニング時。

4. 左心室駆出率 (LVEF) ≥ 50%。
5. 内分泌機能：甲状腺刺激ホルモン（TSH）は正常、またはTSHは異常だがFT3およびFT4は正常。 8. 研究計画の訪問、治療室検査、サンプル収集、およびその他の手順に従う意思と能力がある。 9. 不妊症の女性患者は、研究期間中の最後の投与から少なくとも 120 日間、効果的な避妊手段（経口避妊薬、注射避妊薬、埋め込み型バリア避妊薬、殺精子剤とコンドーム、子宮内避妊具など）を自発的に採用しなければならない。登録の7日前以内の尿または血清の妊娠検査結果が陰性。 10. 不妊手術を受けていない男性患者は、研究期間中の最後の投与から少なくとも120日間、効果的な避妊措置を自主的に講じなければなりません。

除外基準:

以下の基準のいずれかを満たす参加者は、この研究に参加することはできません。

1. -過去5年以内の研究対象疾患以外の悪性腫瘍の病歴。ただし、治療後に回復が期待できる悪性腫瘍（完全に治療された甲状腺癌、上皮内子宮頸癌、基底細胞癌または扁平上皮癌、またはこれらに限定されない）を除く。上皮内乳管癌に対する根治的手術）。
2. 最初の治験薬投与の 4 週間前に、他の抗腫瘍薬による全身治療を受ける (半減期が 5 である場合はグループに含めることができる)、または局所抗腫瘍治療を受けるか、臨床治験薬を受けるまたはデバイス治療。
3. -最初の治験薬投与前の4週間以内に免疫療法を受けた。
4. -大手術を受けたことがある（治験責任医師が判断）、または最初の治験投与前4週間以内に回復期間中である。
5. 以前に抗BTLA抗体または抗HVEM抗体による治療を受けた患者。
6. 抗体薬を含むがこれに限定されない重度の薬物アレルギーの病歴がある。
7. 免疫療法の再開に禁忌がある患者： a) グレード 2 ～ 4 の免疫性心筋炎。 b) 重度のグレード 4 タンパク尿。 c) 重度または生命を脅かすグレード4の免疫性肝炎。 d) 重度のグレード3～4の免疫性肺炎。 e) 日常生活または生活の質に重大な影響を与える重度の炎症性関節炎。 f）重度の神経毒性：グレード2～4の重症筋無力症。あらゆるレベルのギラン・バレー症候群（GBS）または横断性脊髄炎。グレード2～4の脳炎。 g) 重度または生命を脅かすグレード 3 ～ 4 の膵炎。 h) 重篤または生命を脅かす水疱性疾患（グレード 3 ～ 4）。 i) 重度のグレード 3～4 のぶどう膜炎または上強膜炎。
8. 同種臓器移植および同種造血幹細胞移植の既知の既往歴、またはコルチコステロイドによる長期治療を必要とする患者。
9. この研究に参加できるのは、ホルモン補充療法によって制御できる甲状腺機能低下症、腎上または下垂体の機能不全、I型糖尿病、乾癬、または体系的な治療を必要としない白斑のみです。
10. 毒性は、以前の抗腫瘍治療後に改善されていない。つまり、ベースライン、NCI-CTCAE 5.0 グレード 0-1 (脱毛を除く)、または包含/除外基準で指定されたレベルまで後退している。 治験薬によって悪化しないと合理的に予想される不可逆的な毒性（難聴など）は、この研究に含めることができます。
11. 中枢神経系転移および/または悪性髄膜炎を患っている。 脳転移の治療を受けた被験者は、状態が少なくとも3か月間安定しており、最初の研究の実施前4週間以内に画像検査によって疾患の進行が確認されていないことを条件に、この研究への参加を考慮することができます。 、すべての神経症状がベースラインレベルに戻り、新たなまたは拡大した脳転移の証拠がなく、放射線療法、手術、またはステロイド療法が治験治療の最初の投与の少なくとも28日前に中止されている。
12. -活動性ウイルス性肝炎を含む、臨床的に重要な肝疾患の既知の病歴（B型肝炎ウイルス表面抗原（HBsAg）またはB型肝炎ウイルスコア抗体（HbcAb）が陽性の場合、B型肝炎ウイルス（HBV）DNA > 10000コピー/ mL または >2000 IU/mL; C 型肝炎ウイルス (HCV) 抗体陽性および HCV RNA 陽性、または臨床的に重大な中等度から重度のその他の活動性肝炎。肝硬変;
13. 胸水、腹水、心嚢液など、繰り返しのドレナージを必要とする制御されていない三次間質液貯留を有する患者（ドレナージを必要としない患者、またはドレナージを3日間中止した後でも体液貯留の顕著な増加がない患者を登録可能）。
14. -コルチコステロイド薬（プレドニゾン>10mg/日または同等の用量）または最初の治験投薬前の14日以内に全身投与された他の免疫抑制薬。

15. 以下のような重篤な疾患および/または制御不能な疾患を患っている患者:

    1. 降圧薬で十分にコントロールできない高血圧（収縮期血圧>140mmHgまたは拡張期血圧>90mmHg）。
    2. -不安定狭心症または心筋梗塞、治験薬投与前6か月以内の冠動脈バイパス移植またはステント移植。
    3. -グレードI以上の心筋虚血または心筋梗塞、不整脈（QTc≧480msを含む）、グレード≧​​2のうっ血性心不全（NYHA分類）を患っている。グレード II 以上の心伝導ブロック。左心室駆出率（LVEF）<50%;
    4. 糖尿病のコントロール不良（FBG > 10 mmol/L）。
    5. 排尿ルーチンは尿タンパク≧++を示し、24 時間の尿タンパク定量が 1.0g 以上であることを確認します。
    6. 活動性または制御不能な重度の感染症。
16. 全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患などを含むがこれらに限定されない活動性自己免疫疾患に罹患している、またはその疑いがある。
17. 腎不全では血液透析または腹膜透析が必要です。
18. HIV陽性またはその他の後天性または先天性免疫不全疾患を含む免疫不全の病歴、または臓器移植の病歴のある個人。
19. -最初の治験薬投与前の4週間以内に弱毒生ワクチンの接種歴がある、または治験期間中に弱毒生ワクチンの接種が予定されている。
20. 薬物乱用の病歴があり、やめられない人、または精神障害の病歴がある人。
21. 妊娠中または授乳中の女性。
22. 研究者の評価に基づいて、研究への参加のリスクを高めたり、研究結果の解釈を妨げたりする可能性のある、その他の重度、急性、または慢性の医学的または精神的疾患、または臨床検査の異常がある可能性があります。