Prospektywne, jednoramienne, wieloośrodkowe badanie kliniczne dotyczące przeciwciała monoklonalnego BTLA JS004 (przeciwciało monoklonalne B/T przeciwko czynnikowi tłumiącemu limfocyty) w skojarzeniu z toripalimabem u pacjentów z nieoperacyjnym lub zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, u których wcześniejsza immunoterapia zakończyła się niepowodzeniem

Kryteria włączenia:

1. W pełni zrozumiałem i dobrowolnie podpisałem Formularz świadomej zgody (ICF);
2. 18-75 lat (w momencie podpisania formularza świadomej zgody); Brak ograniczeń związanych z płcią; Wynik ECOG PS: 0-1 punktów;
3. Rak nerkowokomórkowy ze składnikami jasnokomórkowymi potwierdzonymi histologią lub patologią komórkową, w tym rak nerkowokomórkowy z przerzutami składający się głównie ze składników jasnokomórkowych;
4. Historia wcześniejszego leczenia pacjenta: Pacjenci, którzy otrzymali 1-2 terapie ogólnoustrojowe zawierające immunoterapię i doświadczyli progresji choroby lub nietolerancji;
5. Potwierdzić obecność co najmniej jednej mierzalnej zmiany zgodnie z kryteriami RECIST 1.1;
6. Wyraża zgodę na dostarczenie wystarczającej ilości wcześniej przechowywanych próbek tkanki nowotworowej lub wyraża zgodę na poddanie się biopsji

Pobrać tkankę nowotworową w celu określenia poziomu ekspresji PD-L1, CD8 oraz wykrycia mutacji w genie MSI, TMB, KRAS, BRAF, PIK3CA, NRAS, PTEN, EGFR, HER2, HRAS, KIT, MET, ROS1, POLE, POLD1, TP53; 7. Narząd główny funkcjonuje prawidłowo i spełnia następujące normy:

1. Standardy rutynowych badań krwi (skorygowane w przypadku braku transfuzji krwi lub stosowania leków zawierających czynniki hematopoetyczne w ciągu 2 tygodni przed pierwszym lekiem próbnym):

   1. Hemoglobina (HGB) ≥ 90g/L;
   2. Bezwzględna liczba neutrofilów (NEUT) ≥ 1,5 × 109/l;
   3. Liczba płytek krwi (PLT) ≥ 100 × 109/l.

2. Badania biochemiczne muszą spełniać następujące normy:

   1. bilirubina całkowita w surowicy (TBIL) ≤ 1,5 × GGN lub bilirubina bezpośrednia ≤ 1,0 × GGN;
   2. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 × GGN. Jeśli towarzyszą przerzuty do wątroby, ALT i AST powinny wynosić ≤ 5 × GGN;
   3. Kreatynina w surowicy (CR) ≤ 1,5 × GGN lub współczynnik klirensu kreatyniny (CCR) ≥ 60 ml/min

3. Test funkcji krzepnięcia:

   Czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT), międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR), czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 × GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, a parametry krzepnięcia (PT/INR i APTT) mieszczą się w oczekiwanym zakresie leczenia przeciwzakrzepowego na pokazie;

4. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50%;
5. Funkcja endokrynologiczna: Prawidłowy hormon tyreotropowy (TSH) lub nieprawidłowy TSH, ale prawidłowe FT3 i FT4; 8. Chęć i zdolność do przestrzegania wizyt w ramach planu badań, badań laboratoryjnych dotyczących leczenia, pobierania próbek i innych procedur; 9. Pacjentki z płodnością muszą dobrowolnie stosować skuteczne środki antykoncepcji (takie jak antykoncepcja doustna, antykoncepcja w formie zastrzyków lub wszczepiana antykoncepcja barierowa, środki plemnikobójcze i prezerwatywy lub wkładki wewnątrzmaciczne) przez co najmniej 120 dni od ostatniej dawki w okresie badania oraz mieć ujemne wyniki testu ciążowego z moczu lub surowicy ≤ 7 dni przed włączeniem; 10. Mężczyźni, którzy nie zostali wysterylizowani, muszą dobrowolnie stosować skuteczne środki antykoncepcyjne przez co najmniej 120 dni od ostatniej dawki w okresie badania.

Kryteria wykluczenia:

Uczestnicy, którzy spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów, nie zostaną dopuszczeni do udziału w badaniu:

1. Historia nowotworów złośliwych innych niż choroba badana w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem nowotworów złośliwych, w przypadku których można spodziewać się wyzdrowienia po leczeniu (w tym między innymi w pełni wyleczony rak tarczycy, rak szyjki macicy in situ, rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy lub radykalna operacja raka przewodowego in situ);
2. Cztery tygodnie przed pierwszym badanym lekiem należy zastosować leczenie ogólnoustrojowe innymi lekami przeciwnowotworowymi (jeśli ma okres półtrwania wynoszący pięć, można go włączyć do tej grupy) lub zastosować miejscowe leczenie przeciwnowotworowe lub otrzymać lek badany klinicznie lub leczenie urządzeniem;
3. Otrzymał immunoterapię w ciągu 4 tygodni przed pierwszym lekiem badanym;
4. Przeszli poważną operację (w ocenie badacza) lub znajdują się w okresie rekonwalescencji w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem próbnym;
5. Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni przeciwciałami anty BTLA lub HVEM;
6. mieć w przeszłości poważne alergie na leki, w tym między innymi na leki zawierające przeciwciała;
7. Pacjenci z przeciwwskazaniami do wznowienia immunoterapii: a) immunologiczne zapalenie mięśnia sercowego 2.-4. stopnia; b) Ciężki białkomocz 4. stopnia; c) Ciężkie lub zagrażające życiu immunologiczne zapalenie wątroby stopnia 4; d) Ciężkie immunologiczne zapalenie płuc stopnia 3-4; e) Ciężkie zapalenie stawów, które znacząco wpływa na codzienne życie lub jakość życia; f) Ciężka toksyczność neurologiczna: miastenia stopnia 2-4; Dowolny poziom zespołu Guillaina Barré (GBS) lub poprzecznego zapalenia rdzenia; zapalenie mózgu stopnia 2-4; g) Ciężkie lub zagrażające życiu zapalenie trzustki stopnia 3-4; h) Poważne lub zagrażające życiu choroby pęcherzowe (stopnie 3-4); i) Ciężkie zapalenie błony naczyniowej oka lub nadtwardówki stopnia 3-4;
8. znana historia allogenicznego przeszczepiania narządów i allogenicznego przeszczepiania hematopoetycznych komórek macierzystych lub wymagająca długotrwałego leczenia kortykosteroidami;
9. W badaniu mogą brać udział wyłącznie niedoczynność tarczycy, dysfunkcja nadnerczy lub przysadki mózgowej, którą można kontrolować hormonalną terapią zastępczą, cukrzyca typu I, łuszczyca lub bielactwo nabyte, które nie wymagają systematycznego leczenia;
10. Toksyczność nie poprawiła się po wcześniejszym leczeniu przeciwnowotworowym, to znaczy uległa regresji do wartości wyjściowej, stopnia 0-1 w skali NCI-CTCAE 5.0 (z wyjątkiem wypadania włosów) lub do poziomu określonego w kryteriach włączenia/wyłączenia. W badaniu tym można uwzględnić nieodwracalną toksyczność (taką jak utrata słuchu), co do której można zasadnie oczekiwać, że nie ulegnie pogorszeniu pod wpływem badanego leku;
11. Cierpi na przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego i/lub złośliwe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Do udziału w badaniu można uwzględnić osoby, które były leczone z powodu przerzutów do mózgu, jeśli ich stan był stabilny przez co najmniej 3 miesiące, a badania obrazowe w okresie 4 tygodni przed pierwszym podaniem badania nie potwierdziły progresji choroby wszystkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych, nie ma dowodów na występowanie nowych lub powiększonych przerzutów do mózgu, a radioterapia, zabieg chirurgiczny lub steroidoterapia zostały przerwane co najmniej 28 dni przed pierwszym podaniem badanego leku;
12. Znana historia chorób wątroby o znaczeniu klinicznym, w tym z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby (kiedy antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i/lub przeciwciała rdzeniowe wirusa zapalenia wątroby typu B (HbcAb) są dodatnie, DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV)> 10000 kopii/ mL lub >2000 IU/ml; dodatni wynik przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) i RNA HCV lub inne aktywne zapalenie wątroby, klinicznie istotna marskość wątroby o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego;
13. Pacjenci z niekontrolowanym nagromadzeniem trzeciego płynu śródmiąższowego wymagającym powtarzalnego drenażu, np. wysiękiem opłucnowym, wodobrzuszem, wysiękiem osierdziowym itp. (do badania można włączyć pacjentów, którzy nie wymagają drenażu lub u których nie obserwuje się istotnego zwiększenia gromadzenia się płynu po zaprzestaniu drenażu na 3 dni).
14. Leki kortykosteroidowe (prednizon > 10 mg/dobę lub dawka równoważna) lub inne leki immunosupresyjne podawane ogólnoustrojowo w ciągu 14 dni przed pierwszym badanym lekiem;

15. Pacjenci z jakąkolwiek ciężką i/lub niekontrolowaną chorobą, w tym:

    1. Nadciśnienie, którego nie można dobrze kontrolować za pomocą leków przeciwnadciśnieniowych (skurczowe ciśnienie krwi> 140 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi> 90 mmHg);
    2. niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego, pomostowanie aortalno-wieńcowe lub wszczepienie stentu w ciągu 6 miesięcy przed podaniem badanego leku;
    3. u pacjentów z niedokrwieniem lub zawałem mięśnia sercowego stopnia I lub wyższego, zaburzeniami rytmu (w tym QTc ≥ 480 ms) i zastoinową niewydolnością serca stopnia ≥ 2 (klasyfikacja NYHA); Blok przewodzenia w sercu stopnia II lub wyższego; Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50%;
    4. Słaba kontrola cukrzycy (FBG>10 mmol/l);
    5. Rutynowa analiza moczu wykazuje zawartość białka w moczu ≥++ i potwierdza 24-godzinną zawartość białka w moczu >1,0 g;
    6. Aktywne lub niekontrolowane ciężkie zakażenia;
16. Osoby cierpiące na aktywne choroby autoimmunologiczne lub podejrzewane o ich występowanie, w tym między innymi toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit itp.;
17. Niewydolność nerek wymaga hemodializy lub dializy otrzewnowej;
18. Osoby, u których w przeszłości występowały niedobory odporności, w tym osoby zakażone wirusem HIV lub inne nabyte lub wrodzone niedobory odporności, lub osoby, które przebyły przeszczep narządu;
19. Historia otrzymywania żywych atenuowanych szczepionek w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszego badanego leku lub przewidywane otrzymywanie żywych atenuowanych szczepionek w okresie badania;
20. Osoby, które w przeszłości nadużywały substancji psychoaktywnych i nie mogły zaprzestać ich używania, lub osoby z zaburzeniami psychicznymi w przeszłości;
21. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;
22. W ocenie badacza mogą występować inne poważne, ostre lub przewlekłe choroby medyczne lub psychiczne bądź nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko udziału w badaniu lub zakłócać interpretację wyników badania.