Tuleva, yksihaarainen, monikeskuskliininen tutkimus BTLA:n monoklonaalisesta vasta-aineesta JS004 (B/T-lymfosyyttien vaimennustekijän monoklonaalinen vasta-aine) yhdistelmänä toripalimabin kanssa potilailla, joilla on ei-leikkauskelvoton tai pitkälle edennyt munuaissyöpä ja joiden immunoterapia on epäonnistunut

Sisällön kriteerit:

1. ovat täysin ymmärtäneet ja vapaaehtoisesti allekirjoittaneet tietoisen suostumuslomakkeen (ICF);
2. 18-75 vuotta vanha (tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoitushetkellä); Ei sukupuolirajoituksia; ECOG PS -pisteet: 0-1 pistettä;
3. Munuaissolusyöpä, jossa on histologian tai solupatologian perusteella vahvistettuja selkeitä solukomponentteja, mukaan lukien metastaattinen munuaissyöpä, joka koostuu pääasiassa kirkkaista solukomponenteista;
4. Kohteen aiempi hoitohistoria: Potilaat, jotka ovat saaneet 1-2 systeemistä immunoterapiaa sisältävää hoitoa ja joilla on esiintynyt sairauden etenemistä tai intoleranssia;
5. Vahvista vähintään yhden mitattavissa olevan leesion olemassaolo RECIST 1.1 -kriteerien mukaisesti;
6. Suostu toimittamaan riittävästi aiemmin tallennettuja kasvainkudosnäytteitä tai suostu biopsiaan

Kerää kasvainkudosta PD-L1-, CD8-ekspressiotason määritystä ja MSI-, TMB-, KRAS-, BRAF-, PIK3CA-, NRAS-, PTEN-, EGFR-, HER2-, HRAS-, KIT-, MET-, ROS1-, POLE-, POLD1-, TP53-geenimutaatioiden havaitsemista varten; 7. Pääelin toimii hyvin ja täyttää seuraavat standardit:

1. Veren rutiinitutkimusstandardit (korjattu ilman verensiirtoa tai hematopoieettisia stimuloivia tekijöitä sisältävien lääkkeiden käyttöä 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä koehoitoa):

   1. Hemoglobiini (HGB) ≥ 90 g/l;
   2. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (NEUT) ≥ 1,5 × 109/l;
   3. Verihiutaleiden määrä (PLT) ≥ 100 × 109/l.

2. Biokemiallisten testien on täytettävä seuraavat standardit:

   1. Seerumin kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤ 1,5 × ULN tai suora bilirubiini ≤ 1,0 × ULN;
   2. Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 × ULN. Jos siihen liittyy maksametastaaseja, ALAT- ja ASAT-arvojen tulee olla ≤ 5 × ULN;
   3. Seerumin kreatiniini (CR) ≤ 1,5 × ULN tai kreatiniinin puhdistuma (CCR) ≥ 60 ml/min

3. Koagulaatiotoimintotesti:

   Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT), kansainvälinen normalisoitu suhde (INR), protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5 × ULN, ellei koehenkilö saa antikoagulanttihoitoa ja hyytymisparametrit (PT/INR ja APTT) ovat antikoagulanttihoidon odotetulla alueella seulonnassa;

4. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 50 %;
5. Endokriininen toiminta: Normaali kilpirauhasta stimuloiva hormoni (TSH) tai epänormaali TSH, mutta normaalit FT3 ja FT4; 8. Haluaa ja pystyä noudattamaan tutkimussuunnitelman käyntejä, hoitolaboratoriotutkimuksia, näytteenottoa ja muita toimenpiteitä; 9. Hedelmällisyyttä omaavien naispotilaiden on vapaaehtoisesti otettava käyttöön tehokkaita ehkäisymenetelmiä (kuten suun kautta otettava ehkäisy, injektioehkäisy tai implantoitu esteehkäisy, spermisidit ja kondomit tai kohdunsisäiset laitteet) vähintään 120 päivän ajan viimeisestä annoksesta tutkimusjakson aikana, ja negatiiviset virtsan tai seerumin raskaustestin tulokset ≤ 7 päivää ennen ilmoittautumista; 10. Miespotilaiden, joita ei ole steriloitu, tulee vapaaehtoisesti ottaa käyttöön tehokas ehkäisymenetelmä vähintään 120 päivän ajan viimeisestä annoksesta tutkimusjakson aikana.

Poissulkemiskriteerit:

Osallistujat, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, eivät voi osallistua tähän tutkimukseen:

1. Aiemmat pahanlaatuiset kasvaimet kuin tutkimustauti viimeisen 5 vuoden aikana, lukuun ottamatta pahanlaatuisia kasvaimia, joiden odotetaan paranevan hoidon jälkeen (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, täysin hoidettu kilpirauhassyöpä, kohdunkaulan karsinooma in situ, tyvi- tai levyepiteelisyöpä tai radikaali leikkaus duktaalisen karsinooman vuoksi in situ);
2. Neljä viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuslääkitystä saa systeemistä hoitoa muilla kasvainlääkkeillä (jos sen puoliintumisaika on viisi, se voidaan sisällyttää ryhmään) tai paikallista kasvainhoitoa tai kliinistä tutkimuslääkettä tai laitekäsittely;
3. saanut immunoterapiaa 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkitystä;
4. joille on tehty suuri leikkaus (tutkijan määrittelemällä tavalla) tai he ovat toipumassa 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä koeantoa;
5. Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet hoitoa anti-BTLA- tai anti-HVEM-vasta-aineilla;
6. sinulla on ollut vakavia lääkeallergioita, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, vasta-ainelääkkeet;
7. Potilaat, joilla on vasta-aiheita immunoterapian aloittamiseen uudelleen: a) asteen 2-4 immuunilihastulehdus; b) vaikea asteen 4 proteinuria; c) vaikea tai hengenvaarallinen asteen 4 immuunihepatiitti; d) vaikea asteen 3-4 immuunikeuhkokuume; e) vaikea tulehduksellinen niveltulehdus, joka vaikuttaa merkittävästi jokapäiväiseen elämään tai elämänlaatuun; f) Vakava neurologinen toksisuus: asteen 2-4 myasthenia gravis; Mikä tahansa Guillain Barr é -oireyhtymä (GBS) tai poikittaismyeliitti; 2-4 asteen enkefaliitti; g) vaikea tai hengenvaarallinen asteen 3-4 haimatulehdus; h) Vakavat tai hengenvaaralliset rakkulataudit (luokat 3–4); i) vaikea asteen 3-4 uveiitti tai episkleriitti;
8. Tunnettu allogeeninen elinsiirto ja allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto tai jotka vaativat pitkäaikaista kortikosteroidihoitoa;
9. Tähän tutkimukseen voivat osallistua vain kilpirauhasen vajaatoiminta, ylimunuaisen tai aivolisäkkeen toimintahäiriö, joka voidaan hallita hormonikorvaushoidolla, tyypin I diabetes, psoriasis tai vitiligo, joka ei vaadi systemaattista hoitoa;
10. Toksisuus ei ole parantunut aiemman kasvaimia estävän hoidon jälkeen, eli se on taantunut lähtötasolle, NCI-CTCAE 5.0 asteeseen 0-1 (lukuun ottamatta hiustenlähtöä) tai sisällyttämis-/poissulkemiskriteereissä määritellylle tasolle. Tähän tutkimukseen voidaan sisällyttää peruuttamaton toksisuus (kuten kuulon heikkeneminen), jonka ei kohtuudella odoteta pahenevan tutkittavan lääkkeen vaikutuksesta.
11. Kärsivät keskushermoston etäpesäkkeistä ja/tai pahanlaatuisesta aivokalvontulehduksesta. Koehenkilöt, jotka ovat saaneet hoitoa aivometastaaseihin, voidaan harkita osallistumista tähän tutkimukseen edellyttäen, että heidän tilansa on ollut vakaa vähintään 3 kuukautta, eikä taudin etenemistä ole varmistettu kuvantamistutkimuksilla 4 viikon aikana ennen tutkimuksen ensimmäistä antoa , kaikki neurologiset oireet ovat palanneet lähtötasolle, uusista tai laajentuneista aivometastaaseista ei ole näyttöä ja sädehoito, leikkaus tai steroidihoito on lopetettu vähintään 28 päivää ennen tutkimushoidon ensimmäinen antaminen;
12. Tunnetut maksasairaudet, joilla on kliinistä merkitystä, mukaan lukien ne, joilla on aktiivinen virushepatiitti (kun hepatiitti B -viruksen pinta-antigeeni (HBsAg) ja/tai hepatiitti B -viruksen ydinvasta-aine (HbcAb) ovat positiivisia, hepatiitti B B -viruksen (HBV) DNA> 10 000 kopiota/ ml tai > 2000 IU/ml hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-ainepositiivinen ja HCV-RNA-positiivinen tai muu aktiivinen hepatiitti, kliinisesti merkittävä kohtalainen tai vaikea kirroosi;
13. Potilaat, joilla on hallitsematon kolmas interstitiaalinen nesteen kertymä, joka vaatii toistuvaa tyhjennystä, kuten keuhkopussin effuusio, askites, sydänpussin effuusio jne. (potilaat, jotka eivät tarvitse drenaatiota tai joiden nesteen kertyminen ei ole lisääntynyt merkittävästi sen jälkeen, kun drenaatio on keskeytetty 3 päivän ajan, voidaan ottaa mukaan);
14. Kortikosteroidilääkkeet (prednisoni> 10 mg/vrk tai vastaava annos) tai muut immunosuppressiiviset lääkkeet, jotka on annettu systeemisesti 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkitystä;

15. Potilaat, joilla on vakavia ja/tai hallitsemattomia sairauksia, mukaan lukien:

    1. Hypertensio, jota ei saada hyvin hallintaan verenpainelääkkeillä (systolinen verenpaine > 140 mmHg tai diastolinen verenpaine > 90 mmHg);
    2. Epästabiili angina pectoris tai sydäninfarkti, sepelvaltimon ohitusleikkaus tai stentin istutus 6 kuukauden sisällä ennen tutkimuslääkitystä;
    3. Kärsivät asteen I tai sitä korkeammasta sydänlihasiskemiasta tai sydäninfarktista, rytmihäiriöstä (mukaan lukien QTc ≥ 480 ms) ja asteen ≥ 2 kongestiivisesta sydämen vajaatoiminnasta (NYHA-luokitus); Asteen II tai sitä korkeampi sydämen johtumiskatkos; Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 %;
    4. Huono diabeteksen hallinta (FBG> 10 mmol/l);
    5. Virtsan rutiini näyttää virtsan proteiinia ≥++ ja vahvistaa 24 tunnin virtsan proteiinimäärän > 1,0 g;
    6. Aktiiviset tai hallitsemattomat vakavat infektiot;
16. Kärsivät tai joilla epäillään olevan aktiivisia autoimmuunisairauksia, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus jne.;
17. Munuaisten vajaatoiminta vaatii hemodialyysiä tai peritoneaalidialyysia;
18. Henkilöt, joilla on ollut immuunipuutos, mukaan lukien HIV-positiivisuus tai muut hankitut tai synnynnäiset immuunipuutostaudit, tai joilla on aiemmin ollut elinsiirto;
19. heikennettyjen elävien rokotteiden saaminen 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkitystä tai heikennettyjen elävien rokotteiden saaminen tutkimusjakson aikana;
20. Henkilöt, joilla on ollut päihteiden väärinkäyttöä ja kyvyttömyys lopettaa, tai henkilöt, joilla on ollut mielenterveysongelmia;
21. raskaana olevat tai imettävät naiset;
22. Tutkijan arvion perusteella voi olla muita vakavia, akuutteja tai kroonisia lääketieteellisiä tai mielenterveyssairauksia tai laboratoriopoikkeavuuksia, jotka voivat lisätä tutkimukseen osallistumisen riskiä tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa.