Prospektivní, jednoramenná, multicentrická klinická studie monoklonální protilátky BTLA JS004 (monoklonální protilátka proti B/T lymfocytovému atenuátoru) v kombinaci s toripalimabem u pacientů s neresekovatelným nebo pokročilým renálním karcinomem, u kterých selhala předchozí imunoterapie

Kritéria zahrnutí:

1. plně porozuměli a dobrovolně podepsali formulář informovaného souhlasu (ICF);
2. 18-75 let (v době podpisu formuláře informovaného souhlasu); Bez omezení pohlaví; skóre ECOG PS: 0-1 bod;
3. Renální buněčný karcinom s jasnými buněčnými složkami potvrzenými histologií nebo buněčnou patologií, včetně metastatického renálního karcinomu složeného převážně z jasných buněčných složek;
4. Předchozí léčebná historie subjektu: Pacienti, kteří podstoupili 1-2 systémové léčby obsahující imunoterapii a zaznamenali progresi onemocnění nebo intoleranci;
5. Potvrďte přítomnost alespoň jedné měřitelné léze podle kritérií RECIST 1.1;
6. Souhlasíte s poskytnutím dostatečného množství dříve uložených vzorků nádorové tkáně nebo souhlasíte s tím, že podstoupíte biopsii

Odeberte nádorovou tkáň pro stanovení úrovně exprese PD-L1, CD8 a detekci mutace genů MSI, TMB, KRAS, BRAF, PIK3CA, NRAS, PTEN, EGFR, HER2, HRAS, KIT, MET, ROS1, POLE, POLD1, TP53; 7. Hlavní orgán funguje dobře a splňuje následující normy:

1. Standardy rutinního vyšetření krve (opravené bez krevní transfuze nebo použití léků stimulujících hematopoetický faktor během 2 týdnů před prvním zkušebním lékem):

   1. Hemoglobin (HGB) ≥ 90 g/l;
   2. Absolutní počet neutrofilů (NEUT) ≥ 1,5 × 109/l;
   3. Počet krevních destiček (PLT) ≥ 100 × 109/l.

2. Biochemické testy musí splňovat následující normy:

   1. Celkový bilirubin v séru (TBIL) ≤ 1,5 × ULN nebo přímý bilirubin ≤ 1,0 × ULN;
   2. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × ULN. Pokud jsou doprovázeny metastázami v játrech, ALT a AST by měly být ≤ 5 × ULN;
   3. Sérový kreatinin (CR) ≤ 1,5 × ULN nebo rychlost clearance kreatininu (CCR) ≥ 60 ml/min

3. Test koagulační funkce:

   Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT), mezinárodní normalizovaný poměr (INR), protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu a koagulační parametry (PT/INR a APTT) jsou v očekávaném rozmezí antikoagulační léčby při screeningu;

4. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 %;
5. Endokrinní funkce: Normální hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) nebo abnormální TSH, ale normální FT3 a FT4; 8. Ochota a schopnost dodržovat návštěvy výzkumného plánu, laboratorní testy léčby, odběr vzorků a další postupy; 9. Pacientky s plodností musí dobrovolně používat účinná antikoncepční opatření (jako je perorální antikoncepce, injekční antikoncepce nebo implantovaná bariérová antikoncepce, spermicidy a kondomy nebo nitroděložní tělíska) po dobu nejméně 120 dnů od poslední dávky během období studie a negativní výsledky těhotenských testů v moči nebo séru ≤ 7 dní před zařazením; 10. Pacienti mužského pohlaví, kteří nebyli sterilizováni, musí dobrovolně přijmout účinná antikoncepční opatření po dobu nejméně 120 dnů od poslední dávky během období studie.

Kritéria vyloučení:

Účastníci, kteří splňují některé z následujících kritérií, nebudou moci vstoupit do této studie:

1. Anamnéza zhoubných nádorů jiných než výzkumné onemocnění za posledních 5 let, s výjimkou zhoubných nádorů, u kterých lze očekávat zotavení po léčbě (včetně, ale bez omezení na plně léčenou rakovinu štítné žlázy, cervikální karcinom in situ, bazocelulární nebo spinocelulární karcinom, popř. radikální operace pro duktální karcinom in situ);
2. Čtyři týdny před první studovanou medikací absolvujte systémovou léčbu jinými protinádorovými léky (pokud má poločas rozpadu pět, lze ji zařadit do skupiny), nebo podstoupit lokální protinádorovou léčbu nebo získat klinicky zkoušený lék nebo přístrojové ošetření;
3. podstoupila imunoterapii během 4 týdnů před první studijní medikací;
4. podstoupili velký chirurgický zákrok (jak určil zkoušející) nebo jsou v období zotavení během 4 týdnů před prvním podáním studie;
5. Pacienti, kteří byli dříve léčeni protilátkami anti BTLA nebo anti HVEM;
6. mít v anamnéze závažné lékové alergie, včetně, ale bez omezení na léky na protilátky;
7. Pacienti s kontraindikací imunoterapie restartují: a) imunitní myokarditida 2.–4. stupně; b) těžká proteinurie 4. stupně; c) Těžká nebo život ohrožující imunitní hepatitida 4. stupně; d) těžká imunitní pneumonie stupně 3-4; e) těžká zánětlivá artritida, která významně ovlivňuje každodenní život nebo kvalitu života; f) Závažná neurologická toxicita: stupeň 2-4 myasthenia gravis; Jakákoli úroveň syndromu Guillain Barré (GBS) nebo transverzální myelitidy; encefalitida 2-4 stupně; g) Závažná nebo život ohrožující pankreatitida stupně 3-4; h) Závažná nebo život ohrožující bulózní onemocnění (stupně 3-4); i) těžká uveitida nebo episkleritida stupně 3-4;
8. Známá anamnéza alogenní transplantace orgánů a alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk nebo vyžadující dlouhodobou léčbu kortikosteroidy;
9. Této studie se mohou zúčastnit pouze hypotyreóza, suprarenální nebo hypofyzární dysfunkce, které lze kontrolovat hormonální substituční terapií, diabetes typu I, psoriáza nebo vitiligo, které nevyžadují systematickou léčbu;
10. Toxicita se po předchozí protinádorové léčbě nezlepšila, to znamená, že se vrátila na výchozí hodnotu, NCI-CTCAE 5.0 stupeň 0-1 (s výjimkou vypadávání vlasů) nebo na úroveň specifikovanou v kritériích pro zařazení/vyloučení. Do této studie může být zahrnuta ireverzibilní toxicita (jako je ztráta sluchu), u které lze důvodně očekávat, že nebude exacerbována zkoumaným lékem;
11. Trpící metastázami centrálního nervového systému a/nebo maligní meningitidou. Subjekty, které byly léčeny pro mozkové metastázy, mohou být zváženy pro účast v této studii, za předpokladu, že jejich stav je stabilní po dobu alespoň 3 měsíců, žádná progrese onemocnění nebyla potvrzena zobrazovacími vyšetřeními během 4 týdnů před prvním podáním studie , všechny neurologické symptomy se vrátily na výchozí hodnoty, nejsou žádné známky nových nebo rozšířených mozkových metastáz a ozařování, chirurgická léčba nebo léčba steroidy byla přerušena alespoň 28 dní před prvním podáním studované léčby;
12. Známá anamnéza onemocnění jater s klinickým významem, včetně těch s aktivní virovou hepatitidou (když povrchový antigen viru hepatitidy B (HBsAg) a nebo jádrová protilátka viru hepatitidy B (HbcAb) jsou pozitivní, DNA viru hepatitidy B (HBV) > 10 000 kopií/ ml nebo >2000 IU/ml pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) a pozitivní na HCV RNA nebo jiná aktivní hepatitida, klinicky významná středně těžká až těžká cirhóza;
13. Pacienti s nekontrolovanou akumulací třetí intersticiální tekutiny, která vyžaduje opakovanou drenáž, jako je pleurální výpotek, ascites, perikardiální výpotek atd. (mohou být zařazeni pacienti, kteří nevyžadují drenáž nebo u nich nedošlo k významnému zvýšení akumulace tekutin po přerušení drenáže na 3 dny);
14. kortikosteroidní léky (prednison > 10 mg/den nebo ekvivalentní dávka) nebo jiné imunosupresivní léky podávané systémově během 14 dnů před první studijní medikací;

15. Pacienti s jakýmkoli závažným a/nebo nekontrolovaným onemocněním, včetně:

    1. Hypertenze, kterou nelze dobře kontrolovat antihypertenzní medikací (systolický krevní tlak > 140 mmHg nebo diastolický krevní tlak > 90 mmHg);
    2. Nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu, bypass koronární artérie nebo implantace stentu během 6 měsíců před studijní medikací;
    3. Trpící ischemií myokardu nebo infarktem myokardu stupně I nebo vyšším, arytmií (včetně QTc ≥ 480 ms) a městnavým srdečním selháním stupně ≥ 2 (klasifikace NYHA); Blokáda srdečního vedení II nebo vyšší; Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %;
    4. Špatná kontrola diabetu (FBG > 10 mmol/l);
    5. Rutina v moči ukazuje protein v moči ≥++ a potvrzuje 24hodinovou kvantifikaci proteinu v moči > 1,0 g;
    6. Aktivní nebo nekontrolované těžké infekce;
16. Trpící nebo podezření na aktivní autoimunitní onemocnění, včetně, aniž by byl výčet omezující, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev atd.;
17. Renální selhání vyžaduje hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu;
18. Jedinci s imunodeficiencí v anamnéze, včetně HIV pozitivity nebo jiných získaných nebo vrozených onemocnění imunodeficience, nebo s anamnézou transplantace orgánů;
19. Anamnéza podávání oslabených živých vakcín během 4 týdnů před první studijní medikací nebo předpokládané podávání oslabených živých vakcín během období studie;
20. Jednotlivci s anamnézou zneužívání návykových látek a neschopností přestat, nebo osoby s anamnézou duševních poruch;
21. Těhotné nebo kojící ženy;
22. Na základě posouzení výzkumníka se mohou vyskytnout další závažná, akutní nebo chronická zdravotní nebo duševní onemocnění nebo laboratorní odchylky, které by mohly zvýšit riziko účasti ve studii nebo narušit interpretaci výsledků výzkumu.