En prospektiv, enkeltarm, multicenter klinisk undersøgelse af BTLA monoklonalt antistof JS004 (B/T-lymfocytattenuator-faktor monoklonalt antistof) i kombination med toripalimab hos patienter med uoperabelt eller avanceret nyrecellekarcinom, som havde svigtet tidligere immunterapi

Inklusionskriterier:

1. Har fuldt ud forstået og frivilligt underskrevet den informerede samtykkeformular (ICF);
2. 18-75 år gammel (på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeformular); Ingen kønsbegrænsninger; ECOG PS-score: 0-1 point;
3. Nyrecellekarcinom med klare cellekomponenter bekræftet af histologi eller cellepatologi, herunder metastatisk nyrecellekarcinom hovedsageligt sammensat af klare cellekomponenter;
4. Tidligere behandlingshistorie for forsøgspersonen: Patienter, der har modtaget 1-2 systemiske behandlinger indeholdende immunterapi og har oplevet sygdomsprogression eller intolerance;
5. Bekræft tilstedeværelsen af ​​mindst én målbar læsion i henhold til RECIST 1.1-kriterierne;
6. Accepter at give tilstrækkelige tidligere opbevarede tumorvævsprøver eller acceptere at gennemgå biopsi

Indsaml tumorvæv til PD-L1, CD8 ekspressionsniveaubestemmelse og MSI, TMB, KRAS, BRAF, PIK3CA, NRAS, PTEN, EGFR, HER2, HRAS, KIT, MET, ROS1, POLE, POLD1, TP53 genmutationsdetektion; 7. Hovedorganet fungerer godt og opfylder følgende standarder:

1. Standarder for rutineundersøgelse af blod (korrigeret for ingen blodtransfusion eller brug af lægemidler med hæmatopoietisk stimulerende faktor inden for 2 uger før den første forsøgsmedicin):

   1. Hæmoglobin (HGB) ≥ 90 g/L;
   2. Absolut neutrofiltal (NEUT) ≥ 1,5 × 109/L;
   3. Blodpladetal (PLT) ≥ 100 × 109/L.

2. Biokemiske test skal opfylde følgende standarder:

   1. Serum total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN eller direkte bilirubin ≤ 1,0 × ULN;
   2. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN. Hvis det ledsages af levermetastaser, bør ALAT og ASAT være ≤ 5 × ULN;
   3. Serumkreatinin (CR) ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance rate (CCR) ≥ 60 ml/min.

3. Koagulationsfunktionstest:

   Aktiveret partiel tromboplastintid (APTT), international normaliseret ratio (INR), protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN, medmindre forsøgspersonen modtager antikoagulantbehandling, og koagulationsparametrene (PT/INR og APTT) er inden for det forventede interval for antikoagulantbehandling ved screening;

4. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %;
5. Endokrin funktion: Normalt thyreoideastimulerende hormon (TSH), eller unormalt TSH, men normalt FT3 og FT4; 8. Villig og i stand til at overholde forskningsplanens besøg, behandlingslaboratorietest, prøveindsamling og andre procedurer; 9. Kvindelige patienter med fertilitet skal frivilligt anvende effektive præventionsforanstaltninger (såsom oral prævention, injektionsprævention eller implanteret barriereprævention, sæddræbende midler og kondomer eller intrauterint udstyr) i mindst 120 dage fra den sidste dosis i løbet af undersøgelsesperioden, og har negative resultater af urin- eller serumgraviditetstest ≤ 7 dage før tilmelding; 10. Mandlige patienter, der ikke er blevet steriliseret, skal frivilligt anvende effektive præventionsforanstaltninger i mindst 120 dage fra den sidste dosis i undersøgelsesperioden.

Ekskluderingskriterier:

Deltagere, der opfylder et af følgende kriterier, får ikke tilladelse til at deltage i denne undersøgelse:

1. Anamnese med andre ondartede tumorer end forskningssygdommen inden for de seneste 5 år, bortset fra ondartede tumorer, der kan forventes at komme sig efter behandling (herunder, men ikke begrænset til, fuldt behandlet skjoldbruskkirtelkræft, cervikal carcinom in situ, basal- eller pladecellecarcinom, eller radikal kirurgi for duktalt karcinom in situ);
2. Fire uger før den første undersøgelsesmedicin, modtag systemisk behandling med andre antitumorlægemidler (hvis den har en halveringstid på fem, kan den inkluderes i gruppen), eller modtag lokal antitumorbehandling eller modtag klinisk forsøgslægemiddel eller anordningsbehandling;
3. Modtog immunterapi inden for 4 uger før den første undersøgelsesmedicin;
4. Har gennemgået en større operation (som bestemt af investigator) eller er i restitutionsperioden inden for 4 uger før den første forsøgsadministration;
5. Patienter, der tidligere har modtaget behandling med anti BTLA eller anti HVEM antistoffer;
6. Har en historie med alvorlige lægemiddelallergier, herunder men ikke begrænset til antistoflægemidler;
7. Patienter med kontraindikationer for immunterapi genstarter: a) grad 2-4 immun myocarditis; b) Alvorlig grad 4 proteinuri; c) Alvorlig eller livstruende grad 4 immunhepatitis; d) Alvorlig grad 3-4 immunpneumoni; e) Alvorlig inflammatorisk arthritis, der væsentligt påvirker dagligdagen eller livskvaliteten; f) Alvorlig neurologisk toksicitet: grad 2-4 myasthenia gravis; Ethvert niveau af Guillain Barr é syndrom (GBS) eller tværgående myelitis; Grad 2-4 encephalitis; g) Alvorlig eller livstruende grad 3-4 pancreatitis; h) Alvorlige eller livstruende bulløse sygdomme (grad 3-4); i) Alvorlig grad 3-4 uveitis eller episkleritis;
8. Kendt historie med allogen organtransplantation og allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation, eller som kræver langtidsbehandling med kortikosteroider;
9. Kun hypothyroidisme, suprarenal eller hypofyse dysfunktion, der kan kontrolleres ved hormonsubstitutionsterapi, type I diabetes, psoriasis eller vitiligo, der ikke behøver systematisk behandling, kan deltage i denne undersøgelse;
10. Toksiciteten er ikke forbedret efter tidligere antitumorbehandling, det vil sige, at den er gået tilbage til baseline, NCI-CTCAE 5.0 grad 0-1 (bortset fra hårtab), eller det niveau, der er angivet i inklusions-/eksklusionskriterierne. Irreversibel toksicitet (såsom høretab), som med rimelighed forventes ikke at blive forværret af forsøgslægemidlet, kan inkluderes i denne undersøgelse;
11. Lider af metastaser i centralnervesystemet og/eller ondartet meningitis. Forsøgspersoner, der har modtaget behandling for hjernemetastaser, kan overvejes at deltage i denne undersøgelse, forudsat at deres tilstand har været stabil i mindst 3 måneder, ingen sygdomsprogression er blevet bekræftet ved billeddiagnostiske undersøgelser inden for 4 uger før den første administration af undersøgelsen , alle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline-niveauer, der er ingen tegn på nye eller udvidede hjernemetastaser, og stråling, kirurgi eller steroidbehandling er afbrudt i det mindste 28 dage før den første administration af undersøgelsesbehandlingen;
12. Den kendte historie med leversygdomme med klinisk betydning, herunder dem med aktiv viral hepatitis (når hepatitis B virus overfladeantigen (HBsAg) og/eller hepatitis B virus kerne antistof (HbcAb) er positive, hepatitis B B virus (HBV) DNA >10000 kopier/ ml eller >2000 IE/ml; hepatitis C-virus (HCV) antistofpositivt og HCV-RNA positiv eller anden aktiv hepatitis, klinisk signifikant moderat til svær cirrhose;
13. Patienter med ukontrolleret tredje interstitiel væskeophobning, der kræver gentagen dræning, såsom pleural effusion, ascites, perikardiel effusion osv. (patienter, som ikke har behov for dræning eller ikke har nogen signifikant stigning i væskeophobning efter at have stoppet dræningen i 3 dage, kan tilmeldes);
14. Kortikosteroidlægemidler (prednison>10 mg/dag eller tilsvarende dosis) eller andre immunsuppressive lægemidler modtaget systemisk inden for 14 dage før den første undersøgelsesmedicinering;

15. Patienter med alvorlige og/eller ukontrollerede sygdomme, herunder:

    1. Hypertension, der ikke kan kontrolleres godt med antihypertensiv medicin (systolisk blodtryk>140 mmHg eller diastolisk blodtryk>90 mmHg);
    2. Ustabil angina eller myokardieinfarkt, koronararterie-bypass-transplantation eller stentimplantation inden for 6 måneder før undersøgelsesmedicin;
    3. Lider af grad I eller derover myokardieiskæmi eller myokardieinfarkt, arytmi (inklusive QTc ≥ 480ms) og grad ≥ 2 kongestiv hjerteinsufficiens (NYHA-klassifikation); Grad II eller derover hjerteledningsblok; Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF)<50%;
    4. Dårlig kontrol af diabetes (FBG>10 mmol/L);
    5. Urinrutine viser urinprotein ≥++ og bekræfter 24-timers urinproteinkvantificering>1,0g;
    6. Aktive eller ukontrollerede alvorlige infektioner;
16. Lider af eller mistænkes for at have aktive autoimmune sygdomme, herunder men ikke begrænset til systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, etc;
17. Nyresvigt kræver hæmodialyse eller peritonealdialyse;
18. Personer med en historie med immundefekt, herunder HIV-positivitet eller andre erhvervede eller medfødte immundefektsygdomme, eller en historie med organtransplantation;
19. Anamnese med modtagelse af svækkede levende vacciner inden for 4 uger før den første undersøgelsesmedicin eller forventes at modtage svækkede levende vacciner i løbet af undersøgelsesperioden;
20. Personer med en historie med stofmisbrug og manglende evne til at holde op, eller dem med en historie med psykiske lidelser;
21. Gravide eller ammende kvinder;
22. Baseret på forskerens vurdering kan der være andre alvorlige, akutte eller kroniske medicinske eller psykiske sygdomme eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen for at deltage i undersøgelsen eller forstyrre fortolkningen af ​​forskningsresultaterne.