Un estudio clínico multicéntrico prospectivo, de un solo brazo, del anticuerpo monoclonal BTLA JS004 (anticuerpo monoclonal del factor atenuador de linfocitos B / T) en combinación con toripalimab en pacientes con carcinoma de células renales avanzado o irresecable que no había respondido a una inmunoterapia previa

Criterios de inclusión:

1. Haber comprendido plenamente y firmado voluntariamente el Formulario de Consentimiento Informado (FCI);
2. 18-75 años (al momento de firmar el formulario de consentimiento informado); Sin restricciones de género; Puntuación ECOG PS: 0-1 puntos;
3. Carcinoma de células renales con componentes de células claras confirmado por histología o patología celular, incluido el carcinoma de células renales metastásico compuesto principalmente por componentes de células claras;
4. Historial de tratamiento previo del sujeto: Pacientes que han recibido 1-2 tratamientos sistémicos que contienen inmunoterapia y han experimentado progresión de la enfermedad o intolerancia;
5. Confirmar la presencia de al menos una lesión mensurable según los criterios RECIST 1.1;
6. Aceptar proporcionar suficientes muestras de tejido tumoral previamente almacenadas o aceptar someterse a una biopsia

Recoja tejido tumoral para determinar el nivel de expresión de PD-L1, CD8 y MSI, TMB, KRAS, BRAF, PIK3CA, NRAS, PTEN, EGFR, HER2, HRAS, KIT, MET, ROS1, POLE, POLD1, detección de mutaciones genéticas TP53; 7. El órgano principal funciona bien y cumple con las siguientes normas:

1. Estándares de examen de sangre de rutina (corregido para no transfusión de sangre o uso de medicamentos de factor estimulante hematopoyético dentro de las 2 semanas anteriores a la primera medicación del ensayo):

   1. Hemoglobina (HGB) ≥ 90 g/L;
   2. Recuento absoluto de neutrófilos (NEUT) ≥ 1,5 × 109/L;
   3. Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 100 × 109/L.

2. Las pruebas bioquímicas deben cumplir con los siguientes estándares:

   1. Bilirrubina total sérica (TBIL) ≤ 1,5 × LSN o bilirrubina directa ≤ 1,0 × LSN;
   2. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × LSN. Si se acompaña de metástasis hepática, ALT y AST deben ser ≤ 5 × LSN;
   3. Creatinina sérica (CR) ≤ 1,5 × LSN o tasa de aclaramiento de creatinina (CCR) ≥ 60 ml/min

3. Prueba de función de coagulación:

   Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA), índice internacional normalizado (INR), tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × LSN, a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante y los parámetros de coagulación (PT/INR y APTT) estén dentro del rango esperado de la terapia anticoagulante. en la proyección;

4. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50%;
5. Función endocrina: hormona estimulante de la tiroides (TSH) normal o TSH anormal pero FT3 y FT4 normales; 8. Dispuesto y capaz de cumplir con las visitas del plan de investigación, pruebas de laboratorio de tratamiento, recolección de muestras y otros procedimientos; 9. Las pacientes femeninas con fertilidad deben adoptar voluntariamente medidas anticonceptivas eficientes (como anticonceptivos orales, anticonceptivos inyectables o anticonceptivos de barrera implantados, espermicidas y condones o dispositivos intrauterinos) durante al menos 120 días desde la última dosis durante el período de estudio, y tener resultados negativos de la prueba de embarazo en orina o suero ≤ 7 días antes de la inscripción; 10. Los pacientes masculinos que no hayan sido esterilizados deberán adoptar voluntariamente medidas anticonceptivas efectivas durante al menos 120 días desde la última dosis durante el período de estudio.

Criterios de exclusión:

Los participantes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no podrán participar en este estudio:

1. Antecedentes de tumores malignos distintos de la enfermedad de investigación dentro de los últimos 5 años, excepto los tumores malignos que se puede esperar que se recuperen después del tratamiento (incluidos, entre otros, cáncer de tiroides completamente tratado, carcinoma cervical in situ, carcinoma de células basales o escamosas, o cirugía radical para el carcinoma ductal in situ);
2. Cuatro semanas antes de la primera medicación del estudio, recibir tratamiento sistémico con otros fármacos antitumorales (si tiene una vida media de cinco, puede incluirse en el grupo), recibir tratamiento antitumoral local o recibir un fármaco en investigación clínica. o tratamiento del dispositivo;
3. Recibió inmunoterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la primera medicación del estudio;
4. Se ha sometido a una cirugía mayor (según lo determine el investigador) o se encuentra en el período de recuperación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del ensayo;
5. Pacientes que hayan recibido previamente tratamiento con anticuerpos anti BTLA o anti HVEM;
6. Tiene antecedentes de alergias graves a medicamentos, incluidos, entre otros, medicamentos con anticuerpos;
7. Los pacientes con contraindicaciones para la inmunoterapia reinician: a) miocarditis inmune grado 2-4; b) Proteinuria grave grado 4; c) Hepatitis inmunitaria de grado 4 grave o potencialmente mortal; d) Neumonía inmune grave de grado 3-4; e) Artritis inflamatoria grave que afecte significativamente la vida diaria o la calidad de vida; f) Toxicidad neurológica grave: miastenia gravis grado 2-4; Cualquier nivel de síndrome de Guillain Barré (SGB) o mielitis transversa; Encefalitis de grado 2-4; g) pancreatitis de grado 3-4 grave o potencialmente mortal; h) Enfermedades ampollosas graves o potencialmente mortales (grados 3-4); i) Uveítis o epiescleritis grave de grado 3-4;
8. Antecedentes conocidos de alotrasplante de órganos y alotrasplante de células madre hematopoyéticas, o que requieran tratamiento a largo plazo con corticosteroides;
9. En este estudio sólo pueden participar hipotiroidismo, disfunción suprarrenal o pituitaria que pueda controlarse mediante terapia de reemplazo hormonal, diabetes tipo I, psoriasis o vitíligo que no necesite tratamiento sistemático;
10. La toxicidad no ha mejorado después del tratamiento antitumoral previo, es decir, ha regresado al valor inicial, NCI-CTCAE 5.0 grado 0-1 (excepto para la caída del cabello), o al nivel especificado en los criterios de inclusión/exclusión. En este estudio se puede incluir la toxicidad irreversible (como la pérdida de audición) que razonablemente se espera que no sea exacerbada por el fármaco en investigación;
11. Padecer metástasis en el sistema nervioso central y/o meningitis maligna. Se puede considerar la participación en este estudio de sujetos que hayan recibido tratamiento para metástasis cerebrales, siempre que su condición haya sido estable durante al menos 3 meses y no se haya confirmado ninguna progresión de la enfermedad mediante exámenes de imágenes dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del estudio. , todos los síntomas neurológicos han regresado a los niveles iniciales, no hay evidencia de metástasis cerebrales nuevas o expandidas y se ha suspendido la radiación, la cirugía o la terapia con esteroides al menos 28 días antes de la primera administración del tratamiento del estudio;
12. El historial conocido de enfermedades hepáticas con importancia clínica, incluidas aquellas con hepatitis viral activa (cuando el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) o el anticuerpo central del virus de la hepatitis B (HbcAb) son positivos, el ADN del virus de la hepatitis B (VHB)>10000 copias/ ml o> 2000 UI/ml; anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) positivos y ARN del VHC positivo, u otra hepatitis activa, cirrosis clínicamente significativa de moderada a grave;
13. Pacientes con acumulación incontrolada de líquido del tercer intersticial que requiere drenaje repetido, como derrame pleural, ascitis, derrame pericárdico, etc. (se pueden inscribir pacientes que no requieran drenaje o no tengan un aumento significativo en la acumulación de líquido después de suspender el drenaje durante 3 días);
14. Medicamentos corticosteroides (prednisona> 10 mg/día o dosis equivalente) u otros fármacos inmunosupresores recibidos por vía sistémica dentro de los 14 días anteriores a la primera medicación del estudio;

15. Pacientes con enfermedades graves y/o incontroladas, incluyendo:

    1. Hipertensión que no puede controlarse bien con medicamentos antihipertensivos (presión arterial sistólica>140 mmHg o presión arterial diastólica>90 mmHg);
    2. Angina inestable o infarto de miocardio, injerto de derivación de arteria coronaria o implantación de stent dentro de los 6 meses anteriores a la medicación del estudio;
    3. Sufre de isquemia de miocardio de grado I o superior o infarto de miocardio, arritmia (incluido QTc ≥ 480 ms) e insuficiencia cardíaca congestiva de grado ≥ 2 (clasificación de la NYHA); Bloqueo de la conducción cardíaca de grado II o superior; Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI)<50%;
    4. Mal control de la diabetes (FBG>10 mmol/L);
    5. La rutina de orina muestra proteína urinaria ≥++ y confirma la cuantificación de proteína urinaria de 24 horas> 1,0 g;
    6. Infecciones graves activas o no controladas;
16. Sufre o se sospecha que tiene enfermedades autoinmunes activas, incluidas, entre otras, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, etc.
17. La insuficiencia renal requiere hemodiálisis o diálisis peritoneal;
18. Personas con antecedentes de inmunodeficiencia, incluida la positividad del VIH u otras enfermedades de inmunodeficiencia adquirida o congénita, o antecedentes de trasplante de órganos;
19. Historial de haber recibido vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas anteriores a la primera medicación del estudio o que se espera recibir vacunas vivas atenuadas durante el período del estudio;
20. Individuos con antecedentes de abuso de sustancias e incapacidad para dejar de fumar, o aquellos con antecedentes de trastornos mentales;
21. Mujeres embarazadas o lactantes;
22. Según la evaluación del investigador, puede haber otras enfermedades médicas o mentales graves, agudas o crónicas o anomalías de laboratorio que podrían aumentar el riesgo de participar en el estudio o interferir con la interpretación de los resultados de la investigación.