Uno studio clinico prospettico, a braccio singolo, multicentrico sull'anticorpo monoclonale BTLA JS004 (anticorpo monoclonale del fattore attenuatore dei linfociti B/T) in combinazione con toripalimab in pazienti con carcinoma a cellule renali non resecabile o avanzato che non avevano risposto a una precedente immunoterapia

Criteri di inclusione:

1. Aver compreso integralmente e sottoscritto volontariamente il Modulo di Consenso Informato (ICF);
2. 18-75 anni (al momento della sottoscrizione del modulo di consenso informato); Nessuna restrizione di genere; Punteggio PS ECOG: 0-1 punti;
3. Carcinoma a cellule renali con componenti a cellule chiare confermato dall'istologia o patologia cellulare, compreso il carcinoma a cellule renali metastatico composto principalmente da componenti a cellule chiare;
4. Anamnesi precedente del trattamento del soggetto: pazienti che hanno ricevuto 1-2 trattamenti sistemici contenenti immunoterapia e hanno manifestato progressione della malattia o intolleranza;
5. Confermare la presenza di almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST 1.1;
6. Accettare di fornire un numero sufficiente di campioni di tessuto tumorale precedentemente conservati o accettare di sottoporsi a biopsia

Raccogliere il tessuto tumorale per la determinazione del livello di espressione di PD-L1, CD8 e il rilevamento della mutazione genetica MSI, TMB, KRAS, BRAF, PIK3CA, NRAS, PTEN, EGFR, HER2, HRAS, KIT, MET, ROS1, POLE, POLD1, TP53; 7. L'organo principale funziona bene e soddisfa i seguenti standard:

1. Standard di esame del sangue di routine (corretti per assenza di trasfusioni di sangue o uso di farmaci con fattori stimolanti ematopoietici entro 2 settimane prima del primo farmaco di prova):

   1. Emoglobina (HGB) ≥ 90 g/l;
   2. Conta assoluta dei neutrofili (NEUT) ≥ 1,5 × 109/L;
   3. Conta piastrinica (PLT) ≥ 100 × 109/L.

2. I test biochimici devono soddisfare i seguenti standard:

   1. Bilirubina totale sierica (TBIL) ≤ 1,5 × ULN o bilirubina diretta ≤ 1,0 × ULN;
   2. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × ULN. Se accompagnati da metastasi epatiche, ALT e AST devono essere ≤ 5 × ULN;
   3. Creatinina sierica (CR) ≤ 1,5 × ULN o tasso di clearance della creatinina (CCR) ≥ 60 ml/min

3. Test di funzionalità della coagulazione:

   Tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT), rapporto internazionale normalizzato (INR), tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN, a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante e i parametri della coagulazione (PT/INR e APTT) rientrino nell'intervallo previsto della terapia anticoagulante allo screening;

4. frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50%;
5. Funzione endocrina: ormone stimolante la tiroide (TSH) normale o TSH anormale ma FT3 e FT4 normali; 8. Disponibilità e capacità di rispettare le visite del piano di ricerca, i test di laboratorio di trattamento, la raccolta dei campioni e altre procedure; 9. Le pazienti di sesso femminile fertili devono adottare volontariamente misure contraccettive efficaci (come contraccezione orale, contraccezione iniettiva o contraccettiva di barriera impiantata, spermicidi e preservativi o dispositivi intrauterini) per almeno 120 giorni dall'ultima dose durante il periodo di studio e avere risultati negativi del test di gravidanza su urina o siero ≤ 7 giorni prima dell'arruolamento; 10. I pazienti di sesso maschile non sterilizzati dovranno adottare volontariamente misure contraccettive efficaci per almeno 120 giorni dall'ultima dose durante il periodo di studio.

Criteri di esclusione:

I partecipanti che soddisfano uno dei seguenti criteri non saranno ammessi a partecipare a questo studio:

1. Anamnesi di tumori maligni diversi dalla malattia oggetto della ricerca negli ultimi 5 anni, ad eccezione dei tumori maligni che si prevede guariscano dopo il trattamento (inclusi ma non limitati a cancro della tiroide completamente trattato, carcinoma cervicale in situ, carcinoma basocellulare o a cellule squamose o chirurgia radicale per carcinoma duttale in situ);
2. Quattro settimane prima del primo farmaco in studio, ricevere un trattamento sistemico con altri farmaci antitumorali (se ha un'emivita di cinque, può essere incluso nel gruppo), o ricevere un trattamento antitumorale locale, o ricevere un farmaco sperimentale clinico o trattamento del dispositivo;
3. Ha ricevuto immunoterapia entro 4 settimane prima del primo farmaco in studio;
4. Hanno subito un intervento chirurgico importante (come determinato dallo sperimentatore) o sono nel periodo di recupero entro 4 settimane prima della prima somministrazione dello studio;
5. Pazienti che hanno precedentemente ricevuto un trattamento con anticorpi anti BTLA o anti HVEM;
6. Avere una storia di gravi allergie ai farmaci, inclusi ma non limitati ai farmaci anticorpali;
7. Ripartono pazienti con controindicazioni all'immunoterapia: a) miocardite immunitaria di grado 2-4; b) Proteinuria grave di grado 4; c) Epatite immunitaria di grado 4 grave o pericolosa per la vita; d) Polmonite immunitaria grave di grado 3-4; e) Artrite infiammatoria grave che influisce in modo significativo sulla vita quotidiana o sulla qualità della vita; f) Tossicità neurologica grave: miastenia grave di grado 2-4; Qualsiasi livello di sindrome di Guillain Barré (GBS) o mielite trasversa; Encefalite di grado 2-4; g) Pancreatite di grado 3-4 grave o pericolosa per la vita; h) Malattie bollose gravi o pericolose per la vita (gradi 3-4); i) Uveite o episclerite grave di grado 3-4;
8. Storia nota di trapianto allogenico di organi e trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche o che richiede un trattamento a lungo termine con corticosteroidi;
9. Possono partecipare a questo studio solo l'ipotiroidismo, la disfunzione surrenale o ipofisaria che può essere controllata dalla terapia ormonale sostitutiva, il diabete di tipo I, la psoriasi o la vitiligine che non necessita di un trattamento sistematico;
10. La tossicità non è migliorata dopo un precedente trattamento antitumorale, ovvero è regredita al valore basale, grado 0-1 NCI-CTCAE 5.0 (ad eccezione della caduta dei capelli), o al livello specificato nei criteri di inclusione/esclusione. È possibile includere in questo studio la tossicità irreversibile (come la perdita dell'udito) che si prevede ragionevolmente non venga esacerbata dal farmaco sperimentale;
11. Soffre di metastasi al sistema nervoso centrale e/o meningite maligna. I soggetti che hanno ricevuto un trattamento per metastasi cerebrali possono essere presi in considerazione per la partecipazione a questo studio, a condizione che la loro condizione sia stabile da almeno 3 mesi e che nessuna progressione della malattia sia stata confermata da esami di imaging nelle 4 settimane precedenti la prima somministrazione dello studio. , tutti i sintomi neurologici sono tornati ai livelli basali, non vi è evidenza di metastasi cerebrali nuove o ampliate e la radioterapia, la chirurgia o la terapia steroidea sono state interrotte almeno 28 giorni prima della prima somministrazione del trattamento in studio;
12. Anamnesi nota di malattie epatiche con significato clinico, comprese quelle con epatite virale attiva (quando l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBsAg) e/o l'anticorpo del core del virus dell'epatite B (HbcAb) sono positivi, il DNA del virus dell'epatite B B (HBV) >10.000 copie/ mL o>2000 UI/mL; anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) positivo e HCV RNA positivo o altro attivo epatite, cirrosi clinicamente significativa da moderata a grave;
13. Pazienti con accumulo incontrollato di liquido nel terzo interstiziale che richiede drenaggio ripetuto, come versamento pleurico, ascite, versamento pericardico, ecc. (possono essere arruolati pazienti che non richiedono drenaggio o che non presentano un aumento significativo dell'accumulo di liquido dopo l'interruzione del drenaggio per 3 giorni);
14. Farmaci corticosteroidi (prednisone>10 mg/giorno o dose equivalente) o altri farmaci immunosoppressori ricevuti per via sistemica entro 14 giorni prima del primo farmaco in studio;

15. Pazienti con malattie gravi e/o non controllate, tra cui:

    1. Ipertensione che non può essere ben controllata con farmaci antipertensivi (pressione sanguigna sistolica> 140 mmHg o pressione sanguigna diastolica> 90 mmHg);
    2. Angina instabile o infarto del miocardio, bypass aortocoronarico o impianto di stent nei 6 mesi precedenti il ​​farmaco in studio;
    3. Affetto da ischemia miocardica di grado I o superiore o infarto miocardico, aritmia (incluso QTc ≥ 480 ms) e insufficienza cardiaca congestizia di grado ≥ 2 (classificazione NYHA); Blocco della conduzione cardiaca di grado II o superiore; Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50%;
    4. Scarso controllo del diabete (FBG>10 mmol/L);
    5. La routine delle urine mostra proteine ​​urinarie ≥++ e conferma la quantificazione delle proteine ​​urinarie nelle 24 ore> 1,0 g;
    6. Infezioni gravi attive o non controllate;
16. Soffre o sospetta di avere malattie autoimmuni attive, incluso ma non limitato a lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, ecc.;
17. L'insufficienza renale richiede emodialisi o dialisi peritoneale;
18. Individui con una storia di immunodeficienza, inclusa la positività all'HIV o altre malattie da immunodeficienza acquisita o congenita, o una storia di trapianto di organi;
19. Storia di aver ricevuto vaccini vivi attenuati nelle 4 settimane precedenti il ​​primo farmaco in studio o di aspettarsi di ricevere vaccini vivi attenuati durante il periodo di studio;
20. Individui con una storia di abuso di sostanze e incapacità di smettere o con una storia di disturbi mentali;
21. Donne in gravidanza o in allattamento;
22. Sulla base della valutazione del ricercatore, potrebbero essere presenti altre malattie mediche o mentali gravi, acute o croniche o anomalie di laboratorio che potrebbero aumentare il rischio di partecipazione allo studio o interferire con l'interpretazione dei risultati della ricerca.