Проспективное, одногрупповое, многоцентровое клиническое исследование моноклонального антитела BTLA JS004 (моноклональное антитело к фактору аттенюатора B/T-лимфоцитов) в комбинации с торипалимабом у пациентов с неоперабельным или распространенным почечно-клеточным раком, у которых предыдущая иммунотерапия оказалась неэффективной

Критерии включения:

1. Полностью поняли и добровольно подписали Форму информированного согласия (ICF);
2. 18-75 лет (на момент подписания формы информированного согласия); Никаких гендерных ограничений; Оценка ECOG PS: 0-1 балл;
3. Почечно-клеточный рак со светлоклеточными компонентами, подтвержденными гистологически или клеточной патологией, включая метастатический почечно-клеточный рак, состоящий в основном из светлоклеточных компонентов;
4. Предыдущая история лечения субъекта: пациенты, получившие 1-2 системных лечения, включающие иммунотерапию, и у которых наблюдалось прогрессирование заболевания или непереносимость;
5. Подтвердите наличие хотя бы одного измеримого поражения в соответствии с критериями RECIST 1.1;
6. Согласитесь предоставить достаточное количество ранее хранившихся образцов опухолевой ткани или согласитесь пройти биопсию.

Соберите опухолевую ткань для определения уровня экспрессии PD-L1, CD8 и обнаружения мутаций генов MSI, TMB, KRAS, BRAF, PIK3CA, NRAS, PTEN, EGFR, HER2, HRAS, KIT, MET, ROS1, POLE, POLD1, TP53; 7. Главный орган функционирует хорошо и соответствует следующим нормам:

1. Стандарты рутинного исследования крови (с поправкой на отсутствие переливания крови или использования препаратов гемопоэтического стимулирующего фактора в течение 2 недель до первого пробного приема препарата):

   1. Гемоглобин (HGB) ≥ 90 г/л;
   2. Абсолютное число нейтрофилов (NEUT) ≥ 1,5 × 109/л;
   3. Количество тромбоцитов (ПЛТ) ≥ 100 × 109/л.

2. Биохимические тесты должны соответствовать следующим стандартам:

   1. Общий сывороточный билирубин (TBIL) ≤ 1,5 × ВГН или прямой билирубин ≤ 1,0 × ВГН;
   2. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × ВГН. Если это сопровождается метастазами в печень, уровень АЛТ и АСТ должен быть ≤ 5 × ВГН;
   3. Креатинин сыворотки (CR) ≤ 1,5 × ВГН или скорость клиренса креатинина (CCR) ≥ 60 мл/мин.

3. Тест функции коагуляции:

   Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), международное нормализованное отношение (МНО), протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 × ВГН, за исключением случаев, когда субъект получает антикоагулянтную терапию и параметры коагуляции (ПВ/МНО и АЧТВ) не находятся в ожидаемом диапазоне антикоагулянтной терапии. при просмотре;

4. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50%;
5. Эндокринная функция: нормальный тиреотропный гормон (ТТГ) или аномальный ТТГ, но нормальные уровни FT3 и FT4; 8. Желание и возможность соблюдать график посещений, лабораторных анализов лечения, сбора образцов и других процедур, предусмотренных планом исследования; 9. Пациентки с фертильностью должны добровольно применять эффективные меры контрацепции (такие как оральная контрацепция, инъекционная контрацепция или имплантированная барьерная контрацепция, спермициды и презервативы или внутриматочные противозачаточные средства) в течение как минимум 120 дней с момента последней дозы в течение периода исследования, и иметь отрицательные результаты теста на беременность в моче или сыворотке крови менее чем за 7 дней до регистрации; 10. Пациенты мужского пола, не прошедшие стерилизацию, должны добровольно принять эффективные меры контрацепции в течение как минимум 120 дней с момента последней дозы в течение периода исследования.

Критерии исключения:

Участники, соответствующие любому из следующих критериев, не будут допущены к участию в этом исследовании:

1. Злокачественные опухоли, отличные от исследуемого заболевания, в анамнезе в течение последних 5 лет, за исключением злокачественных опухолей, в отношении которых можно ожидать выздоровления после лечения (включая, помимо прочего, полностью вылеченный рак щитовидной железы, карциному шейки матки in situ, базально- или плоскоклеточную карциному или радикальная хирургия протокового рака in situ);
2. За четыре недели до приема первого исследуемого препарата следует получить системное лечение другими противоопухолевыми препаратами (если период полувыведения равен пяти, его можно включить в группу), или получить местное противоопухолевое лечение, или получить клинически исследуемый препарат. или лечение устройства;
3. Получали иммунотерапию в течение 4 недель до приема первого исследуемого препарата;
4. Перенесли серьезное хирургическое вмешательство (по определению исследователя) или находитесь в периоде восстановления в течение 4 недель до первого пробного введения;
5. Пациенты, ранее получавшие лечение антителами против BTLA или против HVEM;
6. Иметь в анамнезе тяжелую лекарственную аллергию, включая, помимо прочего, препараты на основе антител;
7. Больные с противопоказаниями к возобновлению иммунотерапии: а) иммунный миокардит 2-4 степени; б) тяжелая протеинурия 4 степени; в) тяжелый или опасный для жизни иммунный гепатит 4 степени; г) тяжелая иммунная пневмония 3-4 степени; д) тяжелый воспалительный артрит, который существенно влияет на повседневную жизнь или ее качество; е) тяжелая неврологическая токсичность: миастения 2-4 степени; Любая степень синдрома Гийена-Барре (СГБ) или поперечного миелита; энцефалит 2-4 степени; ж) тяжелый или опасный для жизни панкреатит 3-4 степени; з) тяжелые или опасные для жизни буллезные заболевания (3-4 степени); и) тяжелый увеит или эписклерит 3-4 степени;
8. Известная история аллогенной трансплантации органов и аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток или необходимость длительного лечения кортикостероидами;
9. В этом исследовании могут участвовать только гипотиреоз, дисфункция надпочечников или гипофиза, которые можно контролировать с помощью заместительной гормональной терапии, диабет I типа, псориаз или витилиго, не нуждающиеся в систематическом лечении;
10. Токсичность не улучшилась после предыдущего противоопухолевого лечения, то есть она снизилась до исходного уровня, NCI-CTCAE 5.0, класс 0-1 (за исключением выпадения волос), или уровня, указанного в критериях включения/исключения. Необратимая токсичность (например, потеря слуха), которая, как можно разумно ожидать, не будет усугубляться исследуемым препаратом, может быть включена в это исследование;
11. Страдает метастазами в центральную нервную систему и/или злокачественным менингитом. Субъекты, получившие лечение от метастазов в головной мозг, могут быть рассмотрены для участия в этом исследовании при условии, что их состояние было стабильным в течение как минимум 3 месяцев, отсутствие прогрессирования заболевания не было подтверждено методами визуализации в течение 4 недель до первого введения исследования. все неврологические симптомы вернулись к исходному уровню, нет признаков новых или расширенных метастазов в головной мозг, а лучевая терапия, хирургическое вмешательство или стероидная терапия были прекращены как минимум за 28 дней до первого введения исследуемого препарата;
12. Известные в анамнезе заболевания печени, имеющие клиническое значение, в том числе с активным вирусным гепатитом (когда поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg) и/или коровые антитела вируса гепатита В (HbcAb) положительны, ДНК вируса гепатита В (HBV)>10 000 копий/ мл или >2000 МЕ/мл; положительный результат на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) и положительный результат на РНК ВГС или другой активный гепатит, клинически значимый цирроз печени от умеренной до тяжелой степени;
13. Пациенты с неконтролируемым накоплением интерстициальной жидкости в третьем отделе, требующим повторного дренирования, такие как плевральный выпот, асцит, перикардиальный выпот и т. д. (могут быть включены пациенты, которым не требуется дренирование или у которых нет значительного увеличения накопления жидкости после прекращения дренирования в течение 3 дней);
14. Кортикостероидные препараты (преднизолон> 10 мг/день или эквивалентная доза) или другие иммунодепрессанты, принимаемые системно в течение 14 дней до приема первого исследуемого препарата;

15. Пациенты с любыми тяжелыми и/или неконтролируемыми заболеваниями, в том числе:

    1. Гипертензия, которую невозможно контролировать с помощью антигипертензивных препаратов (систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст.);
    2. нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда, аортокоронарное шунтирование или имплантация стента в течение 6 месяцев до приема исследуемого препарата;
    3. Страдающие от ишемии миокарда I степени или выше или инфаркта миокарда, аритмии (включая QTc ≥ 480 мс) и застойной сердечной недостаточности ≥ 2 степени (классификация NYHA); Блокада сердечной проводимости II степени или выше; Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ)<50%;
    4. Плохой контроль диабета (ВБГ>10 ммоль/л);
    5. Общий анализ мочи показывает содержание белка в моче ≥++ и подтверждает количественное определение белка в суточной моче >1,0 г;
    6. Активные или неконтролируемые тяжелые инфекции;
16. Страдающие активными аутоиммунными заболеваниями или подозрение на них, включая, помимо прочего, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника и т. д.;
17. Почечная недостаточность требует гемодиализа или перитонеального диализа;
18. Лица с историей иммунодефицита, включая ВИЧ-положительный результат или другие приобретенные или врожденные заболевания иммунодефицита, или историю трансплантации органов;
19. История получения аттенуированных живых вакцин в течение 4 недель до первого исследуемого препарата или ожидание получения аттенуированных живых вакцин в течение периода исследования;
20. Лица, злоупотреблявшие психоактивными веществами и неспособные бросить курить, или лица, имеющие в анамнезе психические расстройства;
21. Беременные или кормящие женщины;
22. По оценке исследователя, могут существовать другие тяжелые, острые или хронические медицинские или психические заболевания или лабораторные отклонения, которые могут увеличить риск участия в исследовании или помешать интерпретации результатов исследования.