Um estudo clínico prospectivo, de braço único e multicêntrico do anticorpo monoclonal BTLA JS004 (anticorpo monoclonal do fator atenuador de linfócitos B/T) em combinação com toripalimabe em pacientes com carcinoma de células renais avançado ou irressecável que falharam na imunoterapia anterior

Critérios de inclusão:

1. Ter compreendido integralmente e assinado voluntariamente o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE);
2. 18 a 75 anos (no momento da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido); Sem restrições de gênero; Pontuação ECOG PS: 0-1 pontos;
3. Carcinoma de células renais com componentes de células claras confirmados por histologia ou patologia celular, incluindo carcinoma de células renais metastático composto principalmente por componentes de células claras;
4. História anterior de tratamento do sujeito: Pacientes que receberam 1-2 tratamentos sistêmicos contendo imunoterapia e apresentaram progressão da doença ou intolerância;
5. Confirmar a presença de pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1;
6. Concordar em fornecer amostras suficientes de tecido tumoral previamente armazenadas ou concordar em se submeter a uma biópsia

Coletar tecido tumoral para determinação do nível de expressão de PD-L1, CD8 e MSI, TMB, KRAS, BRAF, PIK3CA, NRAS, PTEN, EGFR, HER2, HRAS, KIT, MET, ROS1, POLE, POLD1, detecção de mutação genética TP53; 7. O órgão principal funciona bem e atende aos seguintes padrões:

1. Padrões de exame de sangue de rotina (corrigidos para nenhuma transfusão de sangue ou uso de medicamentos com fator estimulador hematopoiético dentro de 2 semanas antes da primeira medicação experimental):

   1. Hemoglobina (HGB) ≥ 90g/L;
   2. Contagem absoluta de neutrófilos (NEUT) ≥ 1,5 × 109/L;
   3. Contagem de plaquetas (PLT) ≥ 100 × 109/L.

2. Os testes bioquímicos devem atender aos seguintes padrões:

   1. Bilirrubina sérica total (TBIL) ≤ 1,5 × LSN ou bilirrubina direta ≤ 1,0 × LSN;
   2. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN. Se acompanhada de metástase hepática, ALT e AST devem ser ≤ 5 × LSN;
   3. Creatinina sérica (CR) ≤ 1,5 × LSN ou taxa de depuração de creatinina (CCR) ≥ 60ml/min

3. Teste de função de coagulação:

   Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA), razão normalizada internacional (INR), tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × LSN, a menos que o indivíduo esteja recebendo terapia anticoagulante e os parâmetros de coagulação (PT/INR e APTT) estejam dentro da faixa esperada da terapia anticoagulante na triagem;

4. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50%;
5. Função endócrina: hormônio estimulante da tireoide (TSH) normal ou TSH anormal, mas T3 e T4L normais; 8. Disposto e capaz de cumprir as visitas do plano de pesquisa, exames laboratoriais de tratamento, coleta de amostras e demais procedimentos; 9. Pacientes do sexo feminino com fertilidade devem adotar voluntariamente medidas anticoncepcionais eficientes (como contracepção oral, contracepção por injeção ou contracepção de barreira implantada, espermicidas e preservativos ou dispositivos intrauterinos) por pelo menos 120 dias a partir da última dose durante o período do estudo, e ter resultados negativos de testes de gravidez de urina ou soro ≤ 7 dias antes da inscrição; 10. Pacientes do sexo masculino que não foram esterilizados devem adotar voluntariamente medidas anticoncepcionais eficazes por pelo menos 120 dias a partir da última dose durante o período do estudo.

Critérios de exclusão:

Os participantes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios não serão autorizados a participar deste estudo:

1. História de tumores malignos que não sejam a doença de pesquisa nos últimos 5 anos, exceto para tumores malignos que podem se recuperar após o tratamento (incluindo, entre outros, câncer de tireoide totalmente tratado, carcinoma cervical in situ, carcinoma basocelular ou espinocelular, ou cirurgia radical para carcinoma ductal in situ);
2. Quatro semanas antes da primeira medicação do estudo, receber tratamento sistêmico com outros medicamentos antitumorais (se tiver meia-vida de cinco, pode ser incluído no grupo), ou receber tratamento antitumoral local, ou receber medicamento clínico em investigação ou tratamento com dispositivo;
3. Recebeu imunoterapia nas 4 semanas anteriores à primeira medicação do estudo;
4. Foram submetidos a uma grande cirurgia (conforme determinado pelo investigador) ou estão em período de recuperação nas 4 semanas anteriores à primeira administração do ensaio;
5. Pacientes que já receberam tratamento com anticorpos anti BTLA ou anti HVEM;
6. Ter histórico de alergias graves a medicamentos, incluindo, entre outros, medicamentos com anticorpos;
7. Pacientes com contraindicações para reinício da imunoterapia: a) miocardite imune grau 2-4; b) Proteinúria grave grau 4; c) Hepatite imune grau 4 grave ou com risco de vida; d) Pneumonia imunológica grave grau 3-4; e) Artrite inflamatória grave que afete significativamente a vida diária ou a qualidade de vida; f) Toxicidade neurológica grave: miastenia gravis grau 2-4; Qualquer nível de síndrome de Guillain Barré (SGB) ou mielite transversa; Encefalite grau 2-4; g) Pancreatite grau 3-4 grave ou com risco de vida; h) Doenças bolhosas graves ou potencialmente fatais (graus 3-4); i) Uveíte ou episclerite grave grau 3-4;
8. História conhecida de transplante alogênico de órgãos e transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas, ou necessidade de tratamento de longo prazo com corticosteróides;
9. Somente hipotireoidismo, disfunção suprarrenal ou hipofisária que possa ser controlada por terapia de reposição hormonal, diabetes tipo I, psoríase ou vitiligo que não necessite de tratamento sistemático podem participar deste estudo;
10. A toxicidade não melhorou após tratamento antitumoral prévio, ou seja, regrediu ao valor basal, grau 0-1 do NCI-CTCAE 5.0 (exceto queda de cabelo), ou ao nível especificado nos critérios de inclusão/exclusão. Toxicidade irreversível (como perda auditiva) que se espera razoavelmente que não seja exacerbada pelo medicamento experimental pode ser incluída neste estudo;
11. Sofrendo de metástases no sistema nervoso central e/ou meningite maligna. Os indivíduos que receberam tratamento para metástases cerebrais podem ser considerados para participação neste estudo, desde que sua condição tenha permanecido estável por pelo menos 3 meses, nenhuma progressão da doença tenha sido confirmada por exames de imagem nas 4 semanas anteriores à primeira administração do estudo , todos os sintomas neurológicos retornaram aos níveis basais, não há evidência de metástases cerebrais novas ou expandidas e a radiação, cirurgia ou terapia com esteróides foi descontinuada pelo menos 28 dias antes da primeira administração do tratamento do estudo;
12. A história conhecida de doenças hepáticas com significado clínico, incluindo aquelas com hepatite viral ativa (quando o antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBsAg) e/ou o anticorpo central do vírus da hepatite B (HbcAb) são positivos, DNA do vírus da hepatite B (HBV) >10.000 cópias/ mL ou> 2.000 UI / mL; anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) positivo e RNA do HCV positivo, ou outra hepatite ativa, cirrose moderada a grave clinicamente significativa;
13. Pacientes com acúmulo descontrolado de terceiro intersticial que requer drenagem repetida, como derrame pleural, ascite, derrame pericárdico, etc. (pacientes que não necessitam de drenagem ou não apresentam aumento significativo no acúmulo de líquido após interromper a drenagem por 3 dias podem ser inscritos);
14. Medicamentos corticosteróides (prednisona> 10 mg/dia ou dose equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores recebidos sistemicamente nos 14 dias anteriores à primeira medicação do estudo;

15. Pacientes com qualquer doença grave e/ou não controlada, incluindo:

    1. Hipertensão que não pode ser bem controlada com medicação anti-hipertensiva (pressão arterial sistólica>140 mmHg ou pressão arterial diastólica>90 mmHg);
    2. Angina instável ou infarto do miocárdio, cirurgia de revascularização do miocárdio ou implantação de stent nos 6 meses anteriores à medicação do estudo;
    3. Sofrendo de isquemia miocárdica grau I ou superior ou infarto do miocárdio, arritmia (incluindo QTc ≥ 480ms) e insuficiência cardíaca congestiva grau ≥ 2 (classificação NYHA); Bloqueio de condução cardíaca grau II ou superior; Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE)<50%;
    4. Mau controle do diabetes (GJ>10 mmol/L);
    5. A rotina de urina mostra proteína urinária ≥++ e confirma quantificação de proteína urinária de 24 horas>1,0g;
    6. Infecções graves ativas ou não controladas;
16. Sofrendo ou com suspeita de ter doenças autoimunes ativas, incluindo, mas não se limitando a, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, etc;
17. A insuficiência renal requer hemodiálise ou diálise peritoneal;
18. Indivíduos com histórico de imunodeficiência, incluindo HIV positivo ou outras doenças de imunodeficiência adquirida ou congênita, ou histórico de transplante de órgãos;
19. História de recebimento de vacinas vivas atenuadas nas 4 semanas anteriores à primeira medicação do estudo ou expectativa de receber vacinas vivas atenuadas durante o período do estudo;
20. Indivíduos com histórico de abuso de substâncias e incapacidade de parar de fumar ou com histórico de transtornos mentais;
21. Mulheres grávidas ou lactantes;
22. Com base na avaliação do pesquisador, pode haver outras doenças médicas ou mentais graves, agudas ou crônicas ou anomalias laboratoriais que possam aumentar o risco de participação no estudo ou interferir na interpretação dos resultados da pesquisa.