En prospektiv, enarms, multisenter klinisk studie av BTLA monoklonalt antistoff JS004 (B/T lymfocyttattenuatorfaktor monoklonalt antistoff) i kombinasjon med toripalimab hos pasienter med uoperabelt eller avansert nyrecellekarsinom som hadde sviktet tidligere immunterapi

Inkluderingskriterier:

1. Har fullt ut forstått og frivillig signert skjemaet for informert samtykke (ICF);
2. 18-75 år gammel (på tidspunktet for signering av skjemaet for informert samtykke); Ingen kjønnsbegrensninger; ECOG PS-score: 0-1 poeng;
3. Nyrecellekarsinom med klare cellekomponenter bekreftet av histologi eller cellepatologi, inkludert metastatisk nyrecellekarsinom hovedsakelig sammensatt av klare cellekomponenter;
4. Tidligere behandlingshistorie for pasienten: Pasienter som har mottatt 1-2 systemiske behandlinger som inneholder immunterapi og har opplevd sykdomsprogresjon eller intoleranse;
5. Bekreft tilstedeværelsen av minst én målbar lesjon i henhold til RECIST 1.1-kriteriene;
6. Godta å gi tilstrekkelig med tidligere lagrede tumorvevsprøver eller godta å gjennomgå biopsi

Samle tumorvev for PD-L1, CD8 ekspresjonsnivåbestemmelse og MSI, TMB, KRAS, BRAF, PIK3CA, NRAS, PTEN, EGFR, HER2, HRAS, KIT, MET, ROS1, POLE, POLD1, TP53 genmutasjonsdeteksjon; 7. Hovedorganet fungerer godt og oppfyller følgende standarder:

1. Standarder for rutinemessige undersøkelser av blod (korrigert for ingen blodoverføring eller bruk av legemidler med hematopoetisk stimulerende faktor innen 2 uker før første prøvemedisinering):

   1. Hemoglobin (HGB) ≥ 90g/L;
   2. Absolutt nøytrofiltall (NEUT) ≥ 1,5 × 109/L;
   3. Blodplateantall (PLT) ≥ 100 × 109/L.

2. Biokjemiske tester må oppfylle følgende standarder:

   1. Serum totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN eller direkte bilirubin ≤ 1,0 × ULN;
   2. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN. Hvis ledsaget av levermetastaser, bør ALAT og ASAT være ≤ 5 × ULN;
   3. Serumkreatinin (CR) ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance rate (CCR) ≥ 60 ml/min.

3. Koagulasjonsfunksjonstest:

   Aktivert partiell tromboplastintid (APTT), internasjonalt normalisert forhold (INR), protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN, med mindre pasienten får antikoagulantbehandling og koagulasjonsparametere (PT/INR og APTT) er innenfor det forventede området for antikoagulantbehandling ved screening;

4. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50 %;
5. Endokrin funksjon: Normalt thyreoideastimulerende hormon (TSH), eller unormal TSH, men normal FT3 og FT4; 8. Villig og i stand til å overholde forskningsplanens besøk, behandlingslaboratorietester, prøveinnsamling og andre prosedyrer; 9. Kvinnelige pasienter med fertilitet må frivillig ta i bruk effektive prevensjonstiltak (som oral prevensjon, injeksjonsprevensjon, eller implantert barriereprevensjon, spermicider og kondomer, eller intrauterint utstyr) i minst 120 dager fra siste dose i løpet av studieperioden, og ha negative resultater fra urin- eller serumgraviditetstest ≤ 7 dager før påmelding; 10. Mannlige pasienter som ikke er sterilisert må frivillig ta i bruk effektive prevensjonstiltak i minst 120 dager fra siste dose i løpet av studieperioden.

Ekskluderingskriterier:

Deltakere som oppfyller noen av følgende kriterier vil ikke få delta i denne studien:

1. Anamnese med andre ondartede svulster enn forskningssykdommen i løpet av de siste 5 årene, bortsett fra ondartede svulster som kan forventes å komme seg etter behandling (inkludert, men ikke begrenset til, fullbehandlet kreft i skjoldbruskkjertelen, cervical carcinoma in situ, basal- eller plateepitelkarsinom, eller radikal kirurgi for duktalt karsinom in situ);
2. Fire uker før første studiemedisin, motta systemisk behandling med andre antitumormedisiner (hvis den har en halveringstid på fem, kan den inkluderes i gruppen), eller motta lokal antitumorbehandling, eller motta klinisk undersøkelsesmedisin eller enhetsbehandling;
3. Mottok immunterapi innen 4 uker før den første studiemedisinen;
4. Har gjennomgått større operasjoner (som bestemt av etterforskeren) eller er i restitusjonsperioden innen 4 uker før den første prøveadministrasjonen;
5. Pasienter som tidligere har fått behandling med anti BTLA eller anti HVEM antistoffer;
6. Har en historie med alvorlige legemiddelallergier, inkludert men ikke begrenset til antistoffmedisiner;
7. Pasienter med kontraindikasjoner for immunterapi starter på nytt: a) grad 2-4 immunmyokarditt; b) Alvorlig grad 4 proteinuri; c) Alvorlig eller livstruende grad 4 immunhepatitt; d) Alvorlig grad 3-4 immunpneumoni; e) Alvorlig inflammatorisk leddgikt som i betydelig grad påvirker dagliglivet eller livskvaliteten; f) Alvorlig nevrologisk toksisitet: grad 2-4 myasthenia gravis; Ethvert nivå av Guillain Barr é syndrom (GBS) eller tverrgående myelitt; Grad 2-4 encefalitt; g) Alvorlig eller livstruende grad 3-4 pankreatitt; h) Alvorlige eller livstruende bulløse sykdommer (grad 3-4); i) Alvorlig grad 3-4 uveitt eller episkleritt;
8. Kjent historie med allogen organtransplantasjon og allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon, eller som krever langtidsbehandling med kortikosteroider;
9. Kun hypotyreose, suprarenal eller hypofysedysfunksjon som kan kontrolleres med hormonbehandling, diabetes type I, psoriasis eller vitiligo som ikke trenger systematisk behandling kan delta i denne studien;
10. Toksisiteten har ikke blitt bedre etter tidligere antitumorbehandling, det vil si at den har gått tilbake til baseline, NCI-CTCAE 5.0 grad 0-1 (unntatt for hårtap), eller nivået spesifisert i inklusjons-/eksklusjonskriteriene. Irreversibel toksisitet (som hørselstap) som med rimelighet forventes ikke å bli forverret av undersøkelsesstoffet kan inkluderes i denne studien;
11. Lider av metastaser i sentralnervesystemet og/eller ondartet meningitt. Personer som har mottatt behandling for hjernemetastaser kan vurderes for å delta i denne studien, forutsatt at tilstanden deres har vært stabil i minst 3 måneder, ingen sykdomsprogresjon er bekreftet ved bildeundersøkelser innen 4 uker før første administrasjon av studien , alle nevrologiske symptomer har returnert til baseline-nivåer, det er ingen tegn på nye eller utvidede hjernemetastaser, og stråling, kirurgi eller steroidbehandling er avbrutt i det minste 28 dager før første administrasjon av studiebehandlingen;
12. Den kjente historien med leversykdommer med klinisk betydning, inkludert de med aktiv viral hepatitt (når hepatitt B virus overflateantigen (HBsAg) og/eller hepatitt B virus kjerneantistoff (HbcAb) er positive, hepatitt B B virus (HBV) DNA>10000 kopier/ ml eller >2000 IE/ml; Hepatitt C-virus (HCV) antistoffpositivt og HCV-RNA positiv eller annen aktiv hepatitt, klinisk signifikant moderat til alvorlig cirrhose;
13. Pasienter med ukontrollert tredje interstitiell væskeansamling som krever gjentatt drenering, som pleural effusjon, ascites, perikardial effusjon, etc. (pasienter som ikke trenger drenering eller som ikke har noen signifikant økning i væskeansamling etter å ha stoppet drenering i 3 dager, kan meldes inn);
14. Kortikosteroidmedisiner (prednison>10 mg/dag eller tilsvarende dose) eller andre immunsuppressive legemidler mottatt systemisk innen 14 dager før første studiemedisinering;

15. Pasienter med alvorlige og/eller ukontrollerte sykdommer, inkludert:

    1. Hypertensjon som ikke kan kontrolleres godt med antihypertensiv medisin (systolisk blodtrykk>140 mmHg eller diastolisk blodtrykk>90 mmHg);
    2. Ustabil angina eller hjerteinfarkt, koronar bypass-transplantasjon eller stentimplantasjon innen 6 måneder før studiemedisinering;
    3. Lider av grad I eller høyere myokardiskemi eller hjerteinfarkt, arytmi (inkludert QTc ≥ 480ms), og grad ≥ 2 kongestiv hjertesvikt (NYHA-klassifisering); Grad II eller høyere hjerteledningsblokk; Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF)<50 %;
    4. Dårlig kontroll av diabetes (FBG>10 mmol/L);
    5. Urinrutine viser urinprotein ≥++ og bekrefter 24-timers urinproteinkvantifisering>1,0g;
    6. Aktive eller ukontrollerte alvorlige infeksjoner;
16. Lider av eller mistenkes å ha aktive autoimmune sykdommer, inkludert men ikke begrenset til systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, etc;
17. Nyresvikt krever hemodialyse eller peritonealdialyse;
18. Personer med en historie med immunsvikt, inkludert HIV-positivitet eller andre ervervede eller medfødte immunsviktsykdommer, eller en historie med organtransplantasjon;
19. Anamnese med mottak av svekkede levende vaksiner innen 4 uker før den første studiemedisinen eller forventet å motta svekkede levende vaksiner i løpet av studieperioden;
20. Personer med en historie med rusmisbruk og manglende evne til å slutte, eller de med en historie med psykiske lidelser;
21. Gravide eller ammende kvinner;
22. Basert på forskerens vurdering kan det være andre alvorlige, akutte eller kroniske medisinske eller psykiske sykdommer eller laboratorieavvik som kan øke risikoen for å delta i studien eller forstyrre tolkningen av forskningsresultatene.