Een prospectief, multicenter klinisch onderzoek met één arm naar BTLA monoklonaal antilichaam JS004 (monoklonaal antilichaam B/T-lymfocytverzwakkerfactor) in combinatie met toripalimab bij patiënten met inoperabel of gevorderd niercelcarcinoom bij wie eerdere immunotherapie niet had gefaald

Inclusiecriteria:

1. Het Informed Consent Form (ICF) volledig hebben begrepen en vrijwillig hebben ondertekend;
2. 18-75 jaar oud (op het moment van ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier); Geen genderbeperkingen; ECOG PS-score: 0-1 punten;
3. Niercelcarcinoom met heldere celcomponenten bevestigd door histologie of celpathologie, inclusief gemetastaseerd niercelcarcinoom dat hoofdzakelijk bestaat uit heldere celcomponenten;
4. Eerdere behandelgeschiedenis van de patiënt: Patiënten die 1-2 systemische behandelingen met immunotherapie hebben ondergaan en ziekteprogressie of intolerantie hebben ervaren;
5. Bevestig de aanwezigheid van ten minste één meetbare laesie volgens de RECIST 1.1-criteria;
6. Ga akkoord met het verstrekken van voldoende eerder opgeslagen tumorweefselspecimens of ga akkoord met het ondergaan van een biopsie

Verzamel tumorweefsel voor bepaling van PD-L1, CD8-expressieniveau en MSI, TMB, KRAS, BRAF, PIK3CA, NRAS, PTEN, EGFR, HER2, HRAS, KIT, MET, ROS1, POLE, POLD1, TP53 genmutatiedetectie; 7. Het hoofdorgel functioneert goed en voldoet aan de volgende normen:

1. Standaarden voor bloedroutineonderzoek (gecorrigeerd voor geen bloedtransfusie of gebruik van hematopoëtische stimulerende factorgeneesmiddelen binnen 2 weken vóór de eerste proefmedicatie):

   1. Hemoglobine (HGB) ≥ 90 g/l;
   2. Absoluut aantal neutrofielen (NEUT) ≥ 1,5 × 109/l;
   3. Aantal bloedplaatjes (PLT) ≥ 100 × 109/l.

2. Biochemische tests moeten aan de volgende normen voldoen:

   1. Totaal serumbilirubine (TBIL) ≤ 1,5 x ULN of direct bilirubine ≤ 1,0 x ULN;
   2. Alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (ASAT) ≤ 2,5 x ULN. Als dit gepaard gaat met levermetastasen, moeten ALT en AST ≤ 5 x ULN zijn;
   3. Serumcreatinine (CR) ≤ 1,5 × ULN of creatinineklaringssnelheid (CCR) ≥ 60 ml/min

3. Stollingsfunctietest:

   Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT), international normalised ratio (INR), protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 x ULN, tenzij de patiënt antistollingstherapie krijgt en de stollingsparameters (PT/INR en APTT) binnen het verwachte bereik van antistollingstherapie liggen bij screening;

4. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) ≥ 50%;
5. Endocriene functie: Normaal schildklierstimulerend hormoon (TSH), of abnormaal TSH maar normale FT3 en FT4; 8. Bereid en in staat om te voldoen aan de bezoeken van het onderzoeksplan, laboratoriumtests voor behandelingen, monsterafname en andere procedures; 9. Vrouwelijke patiënten met vruchtbaarheid moeten vrijwillig efficiënte anticonceptiemaatregelen nemen (zoals orale anticonceptie, anticonceptie via injectie of anticonceptie met een geïmplanteerde barrière, zaaddodende middelen en condooms, of spiraaltjes) gedurende ten minste 120 dagen vanaf de laatste dosis tijdens de onderzoeksperiode, en moeten negatieve urine- of serumzwangerschapstestresultaten ≤ 7 dagen vóór inschrijving; 10. Mannelijke patiënten die niet zijn gesteriliseerd, moeten vrijwillig effectieve anticonceptiemaatregelen nemen gedurende ten minste 120 dagen vanaf de laatste dosis tijdens de onderzoeksperiode.

Uitsluitingscriteria:

Deelnemers die aan een van de volgende criteria voldoen, mogen niet aan dit onderzoek deelnemen:

1. Geschiedenis van kwaadaardige tumoren anders dan de onderzoeksziekte in de afgelopen 5 jaar, met uitzondering van kwaadaardige tumoren waarvan verwacht kan worden dat ze zullen herstellen na behandeling (inclusief maar niet beperkt tot volledig behandelde schildklierkanker, cervixcarcinoom in situ, basaal of plaveiselcelcarcinoom, of radicale chirurgie voor ductaal carcinoom in situ);
2. Vier weken vóór de eerste studiemedicatie een systemische behandeling met andere antitumormedicijnen krijgen (als het een halfwaardetijd van vijf heeft, kan het in de groep worden opgenomen), of een lokale antitumorbehandeling krijgen, of een klinisch onderzoeksgeneesmiddel krijgen of apparaatbehandeling;
3. Immunotherapie ontvangen binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste onderzoeksmedicatie;
4. Een grote operatie heeft ondergaan (zoals bepaald door de onderzoeker) of zich in de herstelperiode bevindt binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoek;
5. Patiënten die eerder zijn behandeld met anti-BTLA- of anti-HVEM-antilichamen;
6. Een voorgeschiedenis heeft van ernstige geneesmiddelenallergieën, inclusief maar niet beperkt tot antilichaamgeneesmiddelen;
7. Patiënten met contra-indicaties voor herstart van de immunotherapie: a) graad 2-4 immuunmyocarditis; b) Ernstige graad 4 proteïnurie; c) Ernstige of levensbedreigende graad 4 immuunhepatitis; d) Ernstige immuunpneumonie graad 3-4; e) Ernstige inflammatoire artritis die het dagelijks leven of de kwaliteit van leven aanzienlijk beïnvloedt; f) Ernstige neurologische toxiciteit: graad 2-4 myasthenia gravis; Elk niveau van het Guillain Barré-syndroom (GBS) of myelitis transversa; Graad 2-4 encefalitis; g) Ernstige of levensbedreigende pancreatitis graad 3-4; h) Ernstige of levensbedreigende bulleuze ziekten (graad 3-4); i) Ernstige uveïtis of episcleritis graad 3-4;
8. Bekende voorgeschiedenis van allogene orgaantransplantatie en allogene hematopoëtische stamceltransplantatie, of waarbij langdurige behandeling met corticosteroïden nodig is;
9. Alleen hypothyreoïdie, suprarenale of hypofysedisfunctie die onder controle kan worden gebracht door hormoonsubstitutietherapie, diabetes type I, psoriasis of vitiligo waarvoor geen systematische behandeling nodig is, kunnen aan dit onderzoek deelnemen;
10. De toxiciteit is niet verbeterd na eerdere antitumorbehandeling, dat wil zeggen dat deze is teruggevallen naar de uitgangssituatie, NCI-CTCAE 5.0 graad 0-1 (behalve voor haarverlies), of het niveau dat is gespecificeerd in de inclusie-/uitsluitingscriteria. Onomkeerbare toxiciteit (zoals gehoorverlies) waarvan redelijkerwijs mag worden verwacht dat deze niet zal worden verergerd door het onderzoeksgeneesmiddel, kan in dit onderzoek worden opgenomen;
11. Lijdt aan metastasen in het centrale zenuwstelsel en/of kwaadaardige meningitis. Proefpersonen die een behandeling voor hersenmetastasen hebben ondergaan, kunnen in aanmerking komen voor deelname aan dit onderzoek, op voorwaarde dat hun toestand gedurende ten minste 3 maanden stabiel is geweest en er binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoek geen ziekteprogressie is bevestigd door beeldvormend onderzoek. , alle neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar het uitgangsniveau, er is geen bewijs van nieuwe of uitgebreide hersenmetastasen, en de bestraling, operatie of behandeling met steroïden is ten minste 28 dagen vóór de eerste toediening van de onderzoeksbehandeling stopgezet;
12. De bekende voorgeschiedenis van leverziekten met klinische betekenis, waaronder die met actieve virale hepatitis (wanneer het hepatitis B-virus oppervlakteantigeen (HBsAg) en/of het hepatitis B-virus kernantilichaam (HbcAb) positief zijn, hepatitis B B-virus (HBV) DNA>10.000 kopieën/ ml of >2000 IE/ml; hepatitis C-virus (HCV)-antilichaampositief en HCV-RNA-positief, of andere actieve hepatitis, klinisch significante matige tot ernstige cirrose;
13. Patiënten met een ongecontroleerde derde interstitiële vochtophoping die herhaalde drainage vereist, zoals pleurale effusie, ascites, pericardiale effusie, enz. (patiënten die geen drainage nodig hebben of geen significante toename van de vochtophoping vertonen na het stoppen van de drainage gedurende 3 dagen kunnen worden ingeschreven);
14. Corticosteroïden (prednison >10 mg/dag of equivalente dosis) of andere immunosuppressiva die systemisch zijn toegediend binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste studiemedicatie;

15. Patiënten met ernstige en/of ongecontroleerde ziekten, waaronder:

    1. Hypertensie die niet goed onder controle kan worden gehouden met antihypertensiva (systolische bloeddruk>140 mmHg of diastolische bloeddruk>90 mmHg);
    2. Instabiele angina pectoris of myocardinfarct, bypass-transplantatie van de kransslagader of stentimplantatie binnen 6 maanden voorafgaand aan de onderzoeksmedicatie;
    3. Lijdend aan myocardischemie of myocardinfarct graad I of hoger, aritmie (waaronder QTc ≥ 480 ms) en congestief hartfalen graad ≥ 2 (NYHA-classificatie); Graad II of hoger hartgeleidingsblok; Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) <50%;
    4. Slechte controle van diabetes (FBG>10 mmol/L);
    5. Urineroutine toont urine-eiwit ≥++ en bevestigt 24-uurs urine-eiwitkwantificering> 1,0 g;
    6. Actieve of ongecontroleerde ernstige infecties;
16. Lijdt aan of vermoed wordt dat u actieve auto-immuunziekten heeft, inclusief maar niet beperkt tot systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekten, enz.;
17. Nierfalen vereist hemodialyse of peritoneale dialyse;
18. Personen met een voorgeschiedenis van immunodeficiëntie, waaronder HIV-positiviteit of andere verworven of aangeboren immunodeficiëntieziekten, of een voorgeschiedenis van orgaantransplantatie;
19. Geschiedenis van het ontvangen van verzwakte levende vaccins binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste onderzoeksmedicatie of van het naar verwachting ontvangen van verzwakte levende vaccins tijdens de onderzoeksperiode;
20. Personen met een geschiedenis van middelenmisbruik en onvermogen om te stoppen, of mensen met een geschiedenis van psychische stoornissen;
21. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven;
22. Op basis van het oordeel van de onderzoeker kunnen er andere ernstige, acute of chronische medische of psychische aandoeningen of laboratoriumafwijkingen zijn die het risico op deelname aan het onderzoek kunnen vergroten of de interpretatie van de onderzoeksresultaten kunnen belemmeren.