Une étude clinique prospective, à un seul bras et multicentrique de l'anticorps monoclonal BTLA JS004 (anticorps monoclonal du facteur d'atténuation des lymphocytes B/T) en association avec le toripalimab chez des patients atteints d'un carcinome rénal non résécable ou avancé qui avaient échoué à une immunothérapie antérieure

Critères d'intégration :

1. Avoir parfaitement compris et signé volontairement le formulaire de consentement éclairé (ICF) ;
2. 18-75 ans (au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé) ; Aucune restriction de genre ; Score ECOG PS : 0-1 points ;
3. Carcinome à cellules rénales avec composants à cellules claires confirmé par histologie ou pathologie cellulaire, y compris carcinome à cellules rénales métastatique composé principalement de composants à cellules claires ;
4. Antécédents de traitement antérieurs du sujet : Patients ayant reçu 1 à 2 traitements systémiques contenant de l'immunothérapie et ayant connu une progression de la maladie ou une intolérance ;
5. Confirmer la présence d'au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST 1.1 ;
6. Accepter de fournir suffisamment d’échantillons de tissus tumoraux préalablement stockés ou accepter de subir une biopsie

Recueillir des tissus tumoraux pour la détermination du niveau d'expression de PD-L1, CD8 et la détection des mutations génétiques MSI, TMB, KRAS, BRAF, PIK3CA, NRAS, PTEN, EGFR, HER2, HRAS, KIT, MET, ROS1, POLE, POLD1, TP53 ; 7. L’organe principal fonctionne bien et répond aux normes suivantes :

1. Normes d'examen sanguin de routine (corrigées pour l'absence de transfusion sanguine ou d'utilisation de médicaments à base de facteurs de stimulation hématopoïétique dans les 2 semaines précédant le premier médicament d'essai) :

   1. Hémoglobine (HGB) ≥ 90 g/L ;
   2. Nombre absolu de neutrophiles (NEUT) ≥ 1,5 × 109/L ;
   3. Numération plaquettaire (PLT) ≥ 100 × 109/L.

2. Les tests biochimiques doivent répondre aux normes suivantes :

   1. Bilirubine totale sérique (TBIL) ≤ 1,5 × LSN ou bilirubine directe ≤ 1,0 × LSN ;
   2. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN. En cas de métastases hépatiques, l'ALT et l'AST doivent être ≤ 5 × LSN ;
   3. Créatinine sérique (CR) ≤ 1,5 × LSN ou taux de clairance de la créatinine (CCR) ≥ 60 ml/min

3. Test de la fonction de coagulation :

   Temps de céphaline activée (APTT), rapport international normalisé (INR), temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 × LSN, sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant et que les paramètres de coagulation (PT/INR et APTT) se situent dans la plage attendue du traitement anticoagulant. lors du dépistage ;

4. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % ;
5. Fonction endocrinienne : hormone thyréostimuline (TSH) normale, ou TSH anormale mais FT3 et FT4 normales ; 8. Disposé et capable de se conformer aux visites du plan de recherche, aux tests de laboratoire de traitement, au prélèvement d'échantillons et à d'autres procédures ; 9. Les patientes fertiles doivent adopter volontairement des mesures contraceptives efficaces (telles que la contraception orale, la contraception par injection ou la contraception par barrière implantée, les spermicides et les préservatifs, ou les dispositifs intra-utérins) pendant au moins 120 jours à compter de la dernière dose pendant la période d'étude, et avoir résultats négatifs des tests de grossesse urinaires ou sériques ≤ 7 jours avant l'inscription ; 10. Les patients de sexe masculin qui n'ont pas été stérilisés doivent adopter volontairement des mesures contraceptives efficaces pendant au moins 120 jours à compter de la dernière dose pendant la période d'étude.

Critères d'exclusion :

Les participants qui répondent à l'un des critères suivants ne seront pas autorisés à participer à cette étude :

1. Antécédents de tumeurs malignes autres que la maladie étudiée au cours des 5 dernières années, à l'exception des tumeurs malignes dont on peut s'attendre à une guérison après le traitement (y compris, mais sans s'y limiter, le cancer de la thyroïde entièrement traité, le carcinome cervical in situ, le carcinome basocellulaire ou épidermoïde, ou chirurgie radicale du carcinome canalaire in situ) ;
2. Quatre semaines avant le premier médicament à l'étude, recevoir un traitement systémique avec d'autres médicaments antitumoraux (s'il a une demi-vie de cinq, il peut être inclus dans le groupe), ou recevoir un traitement antitumoral local, ou recevoir un médicament expérimental clinique. ou traitement par appareil ;
3. A reçu une immunothérapie dans les 4 semaines précédant le premier médicament à l'étude ;
4. Avoir subi une intervention chirurgicale majeure (telle que déterminée par l'investigateur) ou être en période de récupération dans les 4 semaines précédant la première administration d'essai ;
5. Patients ayant déjà reçu un traitement par anticorps anti BTLA ou anti HVEM ;
6. avez des antécédents d'allergies médicamenteuses graves, y compris, mais sans s'y limiter, aux médicaments à base d'anticorps ;
7. Patients présentant des contre-indications à la reprise de l'immunothérapie : a) myocardite immunitaire de grade 2 à 4 ; b) Protéinurie sévère de grade 4 ; c) Hépatite immunitaire de grade 4 sévère ou potentiellement mortelle ; d) Pneumonie immunitaire sévère de grade 3-4 ; e) Arthrite inflammatoire sévère qui affecte de manière significative la vie quotidienne ou la qualité de vie ; f) Toxicité neurologique sévère : myasthénie grave de grade 2 à 4 ; Tout niveau de syndrome de Guillain Barré (SGB) ou de myélite transverse ; Encéphalite de grade 2 à 4 ; g) Pancréatite de grade 3-4 grave ou potentiellement mortelle ; h) Maladies bulleuses graves ou potentiellement mortelles (grades 3-4) ; i) Uvéite ou épisclérite sévère de grade 3-4 ;
8. Antécédents connus de transplantation allogénique d'organes et de cellules souches hématopoïétiques allogéniques, ou nécessitant un traitement à long terme par corticostéroïdes ;
9. Seuls l'hypothyroïdie, le dysfonctionnement surrénal ou hypophysaire pouvant être contrôlé par un traitement hormonal substitutif, le diabète de type I, le psoriasis ou le vitiligo ne nécessitant pas de traitement systématique peuvent participer à cette étude ;
10. La toxicité ne s'est pas améliorée après un traitement antitumoral précédent, c'est-à-dire qu'elle a régressé vers la ligne de base, le grade 0-1 NCI-CTCAE 5.0 (sauf pour la perte de cheveux) ou le niveau spécifié dans les critères d'inclusion/exclusion. Une toxicité irréversible (telle qu'une perte auditive) dont on peut raisonnablement s'attendre à ce qu'elle ne soit pas exacerbée par le médicament expérimental peut être incluse dans cette étude ;
11. Souffrant de métastases du système nerveux central et/ou de méningite maligne. Les sujets ayant reçu un traitement pour des métastases cérébrales peuvent être envisagés pour participer à cette étude, à condition que leur état soit stable depuis au moins 3 mois et qu'aucune progression de la maladie n'ait été confirmée par des examens d'imagerie dans les 4 semaines précédant la première administration de l'étude. , tous les symptômes neurologiques sont revenus à leurs niveaux de base, il n'y a aucun signe de métastases cérébrales nouvelles ou étendues et la radiothérapie, la chirurgie ou la corticothérapie ont été interrompues au moins 28 jours avant la première administration du traitement à l'étude ;
12. Les antécédents connus de maladies du foie ayant une signification clinique, y compris celles associées à une hépatite virale active (lorsque l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (AgHBs) et/ou l'anticorps central du virus de l'hépatite B (HbcAb) sont positifs, l'ADN du virus de l'hépatite B (VHB) > 10 000 copies/ mL ou > 2 000 UI/mL ; anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) et ARN du VHC positifs, ou autre hépatite active, cliniquement significative, modérée à sévère. cirrhose;
13. Patients présentant une troisième accumulation incontrôlée de liquide interstitiel qui nécessite un drainage répété, comme un épanchement pleural, une ascite, un épanchement péricardique, etc. (les patients qui ne nécessitent pas de drainage ou n'ont pas d'augmentation significative de l'accumulation de liquide après l'arrêt du drainage pendant 3 jours peuvent être inscrits) ;
14. Corticostéroïdes (prednisone > 10 mg/jour ou dose équivalente) ou autres médicaments immunosuppresseurs reçus par voie systémique dans les 14 jours précédant le premier médicament à l'étude ;

15. Patients atteints de maladies graves et/ou incontrôlées, notamment :

    1. Hypertension qui ne peut pas être bien contrôlée avec des médicaments antihypertenseurs (pression artérielle systolique > 140 mmHg ou pression artérielle diastolique > 90 mmHg) ;
    2. Angor instable ou infarctus du myocarde, pontage aorto-coronarien ou implantation de stent dans les 6 mois précédant le traitement à l'étude ;
    3. Souffrant d'ischémie myocardique de grade I ou supérieur ou d'infarctus du myocarde, d'arythmie (y compris QTc ≥ 480 ms) et d'insuffisance cardiaque congestive de grade ≥ 2 (classification NYHA) ; Bloc de conduction cardiaque de grade II ou supérieur ; Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) <50 % ;
    4. Mauvais contrôle du diabète (FBG>10 mmol/L) ;
    5. La routine urinaire montre des protéines urinaires ≥++ et confirme une quantification des protéines urinaires sur 24 heures > 1,0 g ;
    6. Infections graves actives ou incontrôlées ;
16. Souffrant ou soupçonné d'avoir des maladies auto-immunes actives, y compris, mais sans s'y limiter, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie inflammatoire de l'intestin, etc. ;
17. L'insuffisance rénale nécessite une hémodialyse ou une dialyse péritonéale ;
18. Les personnes ayant des antécédents d'immunodéficience, y compris une séropositivité au VIH ou d'autres maladies d'immunodéficience acquise ou congénitale, ou des antécédents de transplantation d'organe ;
19. Antécédents de réception de vaccins vivants atténués dans les 4 semaines précédant le premier médicament à l'étude ou prévu de recevoir des vaccins vivants atténués pendant la période d'étude ;
20. Les personnes ayant des antécédents de toxicomanie et incapables d’arrêter de fumer, ou celles ayant des antécédents de troubles mentaux ;
21. Femmes enceintes ou allaitantes ;
22. Selon l'évaluation du chercheur, il peut exister d'autres maladies médicales ou mentales graves, aiguës ou chroniques ou des anomalies de laboratoire qui pourraient augmenter le risque de participation à l'étude ou interférer avec l'interprétation des résultats de la recherche.