Eine prospektive, einarmige, multizentrische klinische Studie zum monoklonalen BTLA-Antikörper JS004 (monoklonaler B/T-Lymphozyten-Attenuator-Faktor-Antikörper) in Kombination mit Toripalimab bei Patienten mit inoperablem oder fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom, bei denen eine vorherige Immuntherapie versagt hatte

Einschlusskriterien:

1. Sie haben das Informed Consent Form (ICF) vollständig verstanden und freiwillig unterschrieben;
2. 18–75 Jahre alt (zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung); Keine geschlechtsspezifischen Einschränkungen; ECOG PS-Score: 0-1 Punkte;
3. Nierenzellkarzinom mit durch Histologie oder Zellpathologie bestätigten klaren Zellbestandteilen, einschließlich metastasiertem Nierenzellkarzinom, das hauptsächlich aus klaren Zellbestandteilen besteht;
4. Bisherige Behandlungsgeschichte des Probanden: Patienten, die 1-2 systemische Behandlungen mit Immuntherapie erhalten haben und bei denen eine Krankheitsprogression oder Unverträglichkeit aufgetreten ist;
5. Bestätigen Sie das Vorhandensein mindestens einer messbaren Läsion gemäß den RECIST 1.1-Kriterien;
6. Stimmen Sie zu, ausreichend zuvor gelagerte Tumorgewebeproben bereitzustellen oder sich einer Biopsie zu unterziehen

Sammeln Sie Tumorgewebe zur Bestimmung des Expressionsniveaus von PD-L1 und CD8 sowie zur Erkennung von MSI-, TMB-, KRAS-, BRAF-, PIK3CA-, NRAS-, PTEN-, EGFR-, HER2-, HRAS-, KIT-, MET-, ROS1-, POLE-, POLD1- und TP53-Genmutationen. 7. Die Hauptorgel funktioniert gut und erfüllt die folgenden Standards:

1. Standards für routinemäßige Blutuntersuchungen (korrigiert um keine Bluttransfusion oder Einnahme von Arzneimitteln mit hämatopoetischen stimulierenden Faktoren innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Studienmedikation):

   1. Hämoglobin (HGB) ≥ 90 g/L;
   2. Absolute Neutrophilenzahl (NEUT) ≥ 1,5 × 109/L;
   3. Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 100 × 109/L.

2. Biochemische Tests müssen die folgenden Standards erfüllen:

   1. Gesamtbilirubin im Serum (TBIL) ≤ 1,5 × ULN oder direktes Bilirubin ≤ 1,0 × ULN;
   2. Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN. Bei gleichzeitiger Lebermetastasierung sollten ALT und AST ≤ 5 × ULN sein;
   3. Serumkreatinin (CR) ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance-Rate (CCR) ≥ 60 ml/min

3. Gerinnungsfunktionstest:

   Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT), International Normalised Ratio (INR), Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Proband erhält eine Antikoagulanzientherapie und die Gerinnungsparameter (PT/INR und APTT) liegen im erwarteten Bereich einer Antikoagulanzientherapie beim Screening;

4. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %;
5. Endokrine Funktion: Normales Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH) oder abnormales TSH, aber normales FT3 und FT4; 8. Bereit und in der Lage, die im Forschungsplan vorgesehenen Besuche, Behandlungslabortests, Probenentnahme und andere Verfahren einzuhalten; 9. Weibliche Patienten mit Fruchtbarkeit müssen freiwillig wirksame Verhütungsmaßnahmen ergreifen (wie orale Empfängnisverhütung, Injektionsverhütung oder implantierte Barriere-Verhütung, Spermizide und Kondome oder Intrauterinpessare) für mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis während des Studienzeitraums und haben negative Urin- oder Serumschwangerschaftstestergebnisse ≤ 7 Tage vor der Einschreibung; 10. Männliche Patienten, die nicht sterilisiert wurden, müssen ab der letzten Dosis während des Studienzeitraums mindestens 120 Tage lang freiwillig wirksame Verhütungsmaßnahmen ergreifen.

Ausschlusskriterien:

Teilnehmer, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden nicht zur Teilnahme an dieser Studie zugelassen:

1. Anamnese anderer bösartiger Tumoren als der Forschungskrankheit innerhalb der letzten 5 Jahre, mit Ausnahme bösartiger Tumoren, von denen erwartet werden kann, dass sie sich nach der Behandlung erholen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf vollständig behandelten Schilddrüsenkrebs, Zervixkarzinom in situ, Basal- oder Plattenepithelkarzinom usw.) radikale Chirurgie bei duktalem Karzinom in situ);
2. Erhalten Sie vier Wochen vor der ersten Studienmedikation eine systemische Behandlung mit anderen Antitumormedikamenten (wenn es eine Halbwertszeit von fünf hat, kann es in die Gruppe aufgenommen werden), oder erhalten Sie eine lokale Antitumorbehandlung oder erhalten Sie ein klinisches Prüfpräparat oder Gerätebehandlung;
3. innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Studienmedikation eine Immuntherapie erhalten haben;
4. sich einer größeren Operation unterzogen haben (wie vom Prüfer festgestellt) oder sich innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Studienverabreichung in der Erholungsphase befinden;
5. Patienten, die zuvor eine Behandlung mit Anti-BTLA- oder Anti-HVEM-Antikörpern erhalten haben;
6. Sie haben in der Vergangenheit schwere Arzneimittelallergien, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Antikörper-Arzneimittelallergien;
7. Patienten mit Kontraindikationen für einen Neustart der Immuntherapie: a) Immunmyokarditis Grad 2–4; b) Schwere Proteinurie Grad 4; c) schwere oder lebensbedrohliche Immunhepatitis Grad 4; d) Schwere Immunpneumonie Grad 3–4; e) schwere entzündliche Arthritis, die das tägliche Leben oder die Lebensqualität erheblich beeinträchtigt; f) Schwere neurologische Toxizität: Myasthenia gravis Grad 2–4; Jede Stufe des Guillain-Barré-Syndroms (GBS) oder der transversalen Myelitis; Enzephalitis Grad 2–4; g) schwere oder lebensbedrohliche Pankreatitis Grad 3–4; h) schwere oder lebensbedrohliche bullöse Erkrankungen (Grad 3–4); i) Schwere Uveitis oder Episkleritis Grad 3–4;
8. Bekannte Vorgeschichte allogener Organtransplantationen und allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantationen oder die Notwendigkeit einer Langzeitbehandlung mit Kortikosteroiden;
9. An dieser Studie können nur Hypothyreose, Nebennieren- oder Hypophysenfunktionsstörungen, die durch eine Hormonersatztherapie kontrolliert werden können, Typ-I-Diabetes, Psoriasis oder Vitiligo, die keiner systematischen Behandlung bedürfen, teilnehmen.
10. Die Toxizität hat sich nach einer vorherigen Antitumorbehandlung nicht verbessert, d. h. sie ist auf den Ausgangswert, den NCI-CTCAE 5.0-Grad 0-1 (außer Haarausfall) oder den in den Einschluss-/Ausschlusskriterien angegebenen Wert zurückgegangen. In diese Studie können irreversible Toxizitäten (z. B. Hörverlust) einbezogen werden, von denen vernünftigerweise zu erwarten ist, dass sie durch das Prüfpräparat nicht verschlimmert werden.
11. Sie leiden an Metastasen im Zentralnervensystem und/oder einer bösartigen Meningitis. Probanden, die wegen Hirnmetastasen behandelt wurden, können für die Teilnahme an dieser Studie in Betracht gezogen werden, sofern ihr Zustand seit mindestens 3 Monaten stabil ist und innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Durchführung der Studie kein Fortschreiten der Erkrankung durch bildgebende Untersuchungen bestätigt wurde , alle neurologischen Symptome sind auf das Ausgangsniveau zurückgekehrt, es gibt keine Hinweise auf neue oder ausgedehnte Hirnmetastasen und die Bestrahlung, Operation oder Steroidtherapie wurde mindestens 28 Tage vor der ersten Verabreichung der Studienbehandlung abgebrochen;
12. Die bekannte Vorgeschichte von Lebererkrankungen mit klinischer Bedeutung, einschließlich solcher mit aktiver Virushepatitis (wenn das Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBsAg) und/oder der Hepatitis-B-Virus-Kernantikörper (HbcAb) positiv sind, Hepatitis-B-B-Virus (HBV)-DNA > 10.000 Kopien/ ml oder >2000 IE/ml; positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper und positiv auf HCV-RNA oder andere aktive Hepatitis, klinisch signifikant mittelschwere bis schwere Zirrhose;
13. Patienten mit unkontrollierter dritter interstitieller Flüssigkeitsansammlung, die eine wiederholte Drainage erfordert, wie z. B. Pleuraerguss, Aszites, Perikarderguss usw. (Patienten, die keine Drainage benötigen oder nach dreitägiger Unterbrechung der Drainage keinen signifikanten Anstieg der Flüssigkeitsansammlung verzeichnen, können aufgenommen werden);
14. Kortikosteroid-Medikamente (Prednison > 10 mg/Tag oder äquivalente Dosis) oder andere immunsuppressive Medikamente, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienmedikation systemisch eingenommen wurden;

15. Patienten mit schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen, einschließlich:

    1. Bluthochdruck, der mit blutdrucksenkenden Medikamenten nicht gut kontrolliert werden kann (systolischer Blutdruck >140 mmHg oder diastolischer Blutdruck >90 mmHg);
    2. Instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt, Koronararterien-Bypass-Transplantation oder Stentimplantation innerhalb von 6 Monaten vor der Studienmedikation;
    3. Leiden an Myokardischämie oder Myokardinfarkt Grad I oder höher, Arrhythmie (einschließlich QTc ≥ 480 ms) und kongestiver Herzinsuffizienz Grad ≥ 2 (NYHA-Klassifikation); Herzleitungsblock Grad II oder höher; Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <50 %;
    4. Schlechte Diabeteskontrolle (FBG > 10 mmol/L);
    5. Die Urinuntersuchung zeigt Urinprotein ≥++ und bestätigt die 24-Stunden-Urinproteinquantifizierung >1,0 g;
    6. Aktive oder unkontrollierte schwere Infektionen;
16. Sie leiden an einer aktiven Autoimmunerkrankung oder haben den Verdacht einer solchen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, systemischen Lupus erythematodes, rheumatoider Arthritis, entzündlichen Darmerkrankungen usw.;
17. Nierenversagen erfordert eine Hämodialyse oder Peritonealdialyse;
18. Personen mit einer Vorgeschichte von Immunschwäche, einschließlich HIV-Positivität oder anderen erworbenen oder angeborenen Immunschwächekrankheiten, oder einer Vorgeschichte von Organtransplantationen;
19. Vorgeschichte, innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Studienmedikation abgeschwächte Lebendimpfstoffe zu erhalten oder während des Studienzeitraums voraussichtlich abgeschwächte Lebendimpfstoffe zu erhalten;
20. Personen mit einer Vorgeschichte von Drogenmissbrauch und der Unfähigkeit, mit dem Rauchen aufzuhören, oder Personen mit einer Vorgeschichte von psychischen Störungen;
21. Schwangere oder stillende Frauen;
22. Basierend auf der Einschätzung des Forschers können andere schwere, akute oder chronische medizinische oder psychische Erkrankungen oder Laboranomalien vorliegen, die das Risiko einer Teilnahme an der Studie erhöhen oder die Interpretation der Forschungsergebnisse beeinträchtigen könnten.