이전 면역요법에 실패한 절제 불가능하거나 진행성 신세포암종 환자를 대상으로 BTLA 단클론 항체 JS004(B/T 림프구 감쇠 인자 단클론 항체)와 토리팔리맙 병용에 대한 전향적, 단일군, 다기관 임상 연구

포함 기준:

1. 사전 동의서(ICF)를 완전히 이해하고 자발적으로 서명했습니다.
2. 18~75세(사전 동의서 서명 당시) 성별 제한이 없습니다. ECOG PS 점수: 0-1점;
3. 주로 투명 세포 성분으로 구성된 전이성 신세포 암종을 포함하여 조직학 또는 세포 병리학에 의해 확인된 투명 세포 성분을 갖는 신세포 암종;
4. 대상자의 이전 치료 이력 : 면역요법을 포함하는 전신치료를 1~2회 받은 환자로서 질병의 진행 또는 불내증을 경험한 환자
5. RECIST 1.1 기준에 따라 측정 가능한 병변이 하나 이상 있는지 확인합니다.
6. 이전에 저장된 종양 조직 표본을 충분히 제공하거나 생검을 받는 데 동의합니다.

PD-L1, CD8 발현 수준 결정 및 MSI, TMB, KRAS, BRAF, PIK3CA, NRAS, PTEN, EGFR, HER2, HRAS, KIT, MET, ROS1, POLE, POLD1, TP53 유전자 돌연변이 검출을 위해 종양 조직을 수집합니다. 7. 주요 기관이 잘 기능하며 다음 기준을 충족합니다.

1. 혈액 일상 검사 기준(첫 번째 투약 전 2주 이내에 수혈을 하지 않거나 조혈 자극 인자 약물을 사용하지 않은 경우로 보정):

   1. 헤모글로빈(HGB) ≥ 90g/L;
   2. 절대호중구수(NEUT) ≥ 1.5 × 109/L;
   3. 혈소판 수(PLT) ≥ 100 × 109/L.

2. 생화학 테스트는 다음 표준을 충족해야 합니다.

   1. 혈청 총 빌리루빈(TBIL) ≤ 1.5 × ULN 또는 직접 빌리루빈 ≤ 1.0 × ULN;
   2. 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 및 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) ≤ 2.5 × ULN. 간 전이가 동반되는 경우 ALT 및 AST는 5 × ULN이어야 합니다.
   3. 혈청 크레아티닌(CR) ≤ 1.5 × ULN 또는 크레아티닌 청소율(CCR) ≥ 60ml/min

3. 응고 기능 테스트:

   활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT), 국제 표준화 비율(INR), 프로트롬빈 시간(PT) ≤ 1.5 × ULN(대상자가 항응고제 치료를 받고 있고 응고 매개변수(PT/INR 및 APTT)가 예상되는 항응고제 치료 범위 내에 있지 않은 경우) 상영시;

4. 좌심실 박출률(LVEF) ≥ 50%;
5. 내분비 기능: 정상 갑상선 자극 호르몬(TSH), 또는 TSH는 비정상이지만 FT3 및 FT4는 정상입니다. 8. 연구 계획의 방문, 치료 실험실 테스트, 시료 수집 및 기타 절차를 준수할 의지와 능력이 있습니다. 9. 가임여성환자는 시험기간 중 마지막 투여일로부터 최소 120일 동안 자발적으로 효율적인 피임법(경구피임, 주사피임, 이식형 장벽피임, 살정제 및 콘돔, 자궁내 장치 등)을 채택해야 하며, 등록 전 7일 이내 소변 또는 혈청 임신 테스트 결과가 음성임; 10. 불임수술을 받지 않은 남성 환자는 연구 기간 중 마지막 투여일로부터 최소 120일 동안 자발적으로 효과적인 피임법을 채택해야 합니다.

제외 기준:

다음 기준 중 하나라도 충족하는 참가자는 본 연구에 참가할 수 없습니다.

1. 치료 후 회복이 예상되는 악성종양(완전히 치료된 갑상선암, 자궁경부 상피내암종, 기저세포암종 또는 편평세포암종을 포함하되 이에 국한되지 않음)을 제외하고, 지난 5년 이내에 연구 질환 이외의 악성종양 병력이 있는 자 상피내관암종에 대한 급진적 수술);
2. 첫 번째 연구 약물 투여 4주 전에 다른 항종양제로 전신 치료를 받거나(반감기가 5인 경우 군에 포함될 수 있음), 국소 항종양 치료를 받거나, 임상시험용 약물을 투여받는다. 또는 장치 치료;
3. 첫 번째 연구 약물 투여 전 4주 이내에 면역요법을 받았습니다.
4. (시험자가 결정한 대로) 대수술을 받았거나 첫 번째 시험 투여 전 4주 이내에 회복 기간에 있는 경우,
5. 이전에 항BTLA 또는 항HVEM 항체 치료를 받은 환자;
6. 항체 약물을 포함하되 이에 국한되지 않는 심각한 약물 알레르기 병력이 있는 경우
7. 면역치료 재개에 대한 금기사항이 있는 환자: a) 2~4등급 면역심근염; b) 중증 4등급 단백뇨; c) 중증 또는 생명을 위협하는 4등급 면역 간염; d) 중증 3-4등급 면역 폐렴; e) 일상생활이나 삶의 질에 심각한 영향을 미치는 중증 염증성 관절염; f) 중증 신경학적 독성: 2-4등급 중증근육무력증; 모든 수준의 길랭 바레 증후군(GBS) 또는 횡단 척수염; 2~4등급 뇌염; g) 중증 또는 생명을 위협하는 3~4등급 췌장염; h) 심각하거나 생명을 위협하는 수포성 질환(3~4등급) i) 중증 3-4등급 포도막염 또는 상공막염;
8. 동종 장기 이식 및 동종 조혈 줄기 세포 이식의 병력이 알려져 있거나 코르티코스테로이드로 장기간 치료가 필요한 경우
9. 호르몬 대체 요법으로 조절될 수 있는 갑상선 기능 저하증, 신장상부 또는 뇌하수체 기능 장애, 체계적인 치료가 필요하지 않은 제1형 당뇨병, 건선 또는 백반증만이 이 연구에 참여할 수 있습니다.
10. 이전 항종양 치료 후에도 독성이 개선되지 않았습니다. 즉, 기준선, NCI-CTCAE 5.0 등급 0-1(탈모 제외) 또는 포함/제외 기준에 지정된 수준으로 회귀했습니다. 임상시험용 약물에 의해 악화되지 않을 것으로 합리적으로 예상되는 비가역적 독성(예: 청력 상실)이 이 연구에 포함될 수 있습니다.
11. 중추신경계 전이 및/또는 악성 수막염으로 고통받고 있습니다. 뇌 전이에 대한 치료를 받은 피험자는 상태가 최소 3개월 동안 안정적이었고, 첫 번째 연구 투여 전 4주 이내에 영상 검사를 통해 질병 진행이 확인되지 않은 경우 본 연구 참여가 고려될 수 있습니다. , 모든 신경학적 증상이 기준선 수준으로 돌아왔고, 새로운 뇌 전이 또는 확장된 뇌 전이의 증거가 없으며, 방사선, 수술 또는 스테로이드 요법이 연구 치료제의 첫 투여 전 최소 28일 전에 중단되었습니다.
12. 활동성 바이러스성 간염(B형 간염 바이러스 표면 항원(HBsAg) 및/또는 B형 간염 바이러스 코어 항체(HbcAb)가 양성인 경우 B형 간염 바이러스(HBV) DNA>10000 복사본/)을 포함하여 임상적으로 중요한 간 질환의 알려진 병력 mL 또는 >2000 IU/mL, C형 간염 바이러스(HCV) 항체 양성 및 HCV RNA 양성, 또는 기타 활성 간염, 임상적으로 유의미한 중등도 내지 중증; 간경변;
13. 흉막삼출, 복수, 심낭삼출 등 반복적인 배액이 필요한 조절되지 않는 제3의 간질액 축적이 있는 환자(배액이 필요하지 않거나 3일 동안 배액을 중단한 후에도 체액 축적이 유의하게 증가하지 않은 환자는 등록 가능)
14. 첫 번째 연구 약물 투여 전 14일 이내에 전신 투여된 코르티코스테로이드 약물(프레드니손>10mg/일 또는 동등한 용량) 또는 기타 면역억제제;

15. 다음을 포함하는 중증 및/또는 조절되지 않는 질병이 있는 환자:

    1. 항고혈압제로 잘 조절되지 않는 고혈압(수축기 혈압>140mmHg 또는 이완기 혈압>90mmHg)
    2. 연구 약물 투여 전 6개월 이내에 불안정 협심증 또는 심근경색, 관상동맥 우회술 또는 스텐트 이식;
    3. 등급 I 이상 심근 허혈 또는 심근경색, 부정맥(QTc ≥ 480ms 포함) 및 등급 ≥ 2 울혈성 심부전(NYHA 분류)을 앓고 있는 경우 등급 II 이상 심장 전도 차단; 좌심실 박출률(LVEF)<50%;
    4. 당뇨병 관리 불량(FBG>10mmol/L);
    5. 소변 루틴에서 요단백이 ≥++로 나타나고 24시간 요단백 정량>1.0g이 확인됩니다.
    6. 활동성 또는 통제되지 않는 심각한 감염;
16. 전신홍반루푸스, 류마티스 관절염, 염증성 장질환 등을 포함하되 이에 국한되지 않는 활동성 자가면역 질환을 앓고 있거나 의심되는 경우
17. 신부전에는 혈액투석이나 복막투석이 필요합니다.
18. HIV 양성 또는 기타 후천성 또는 선천성 면역결핍 질환을 포함한 면역결핍 병력이 있거나 장기 이식 병력이 있는 개인
19. 첫 번째 연구 약물 투여 전 4주 이내에 약독화 생백신을 접종한 이력 또는 연구 기간 동안 약독화 생백신을 접종받을 것으로 예상되는 이력,
20. 약물 남용 이력이 있고 끊을 수 없는 개인 또는 정신 장애 이력이 있는 개인
21. 임신 또는 수유중인 여성;
22. 연구자의 평가에 따르면, 연구 참여 위험을 높이거나 연구 결과 해석을 방해할 수 있는 기타 중증, 급성 또는 만성 의학적 또는 정신 질환이나 실험실적 이상이 있을 수 있습니다.