免疫チェックポイント阻害剤によって誘発される心筋炎の遺伝的決定因子 (GICICA-Control)

免疫チェックポイント阻害剤 (ICI) は、複数の異なる種類のがんに適応のある革新的な抗がん治療薬です。 承認された ICI には、通常は免疫系の活性化を抑制する 4 つの主要な分子を標的およびブロックする抗体が含まれます: CTLA4 (細胞傷害性 T リンパ球抗原 4)、LAG3 (リンパ球活性化遺伝子 3)、PD1 (プログラム細胞死タンパク質 1) およびそのリガンド (PDL1) ）。 特に、約 30 ～ 40 個の他の分子のセットが免疫チェックポイント システムの鍵と考えられており、現在潜在的な薬剤標的として研究されています。 ICI の主な欠点は、免疫関連有害事象 (irAE) の発生率です。irAE は免疫系が解放された後に発生し、あらゆる臓器に影響を及ぼし、最終的には死に至る可能性があります。 IrAE の中で心筋炎はまれですが (ICI 治療患者の 0.25 ～ 1%)、最も生命を脅かす irAE (死亡率最大 50%) です。 ICI心筋炎は、ICI開始後（1～3回の投与）すぐに発症し、主に心臓を含む筋肉に浸潤するT細胞とマクロファージによって引き起こされ、壊死を引き起こし、臨床的に致死性不整脈や心原性ショックを引き起こします。 ICIによって誘発されるこの筋毒性症候群のもう1つの重要な臨床的特徴は、ICI心筋炎と、重篤な高炭酸ガス血症や死につながる可能性のある呼吸筋を含む他の実質的にすべての筋肉（ICI重症筋無力症を模倣する可能性がある）に影響を与えるICI筋炎の同時発生である。 。 このメカニズムは、筋肉上に存在する原因となる筋肉標的抗原を認識する細胞傷害性 T 細胞のサブセットを ICI が増強することによって引き起こされます。 ICI心筋炎とICI筋炎の併発は、心臓生検および筋生検が行われた40人のICI心筋炎の前向き連続コホートにおいて、ほぼ普遍的(>90%)であると報告されている。

ヒト白血球抗原（HLA）は、免疫系の調節を担う重要な細胞表面タンパク質であり、特に、抗原提示細胞（マクロファージなど）によるTリンパ球への原因抗原の提示を通じて作用し、免疫系の制御を担う細胞の破壊/寛容を引き起こします。生物体内の犯人抗原。 HLA システム (染色体 6 上の遺伝子の複合体) は、ヒトゲノムの中で最も多型性の領域/遺伝子座であり、心筋炎を含む幅広い感染症、悪性疾患、自己免疫疾患の防御と素因に関連しています。 過去 20 年間、HLA クラス I 対立遺伝子は、T 細胞媒介薬物過敏症反応と強く関連してきました。 たとえば、アバカビル過敏症と HLA-B*57:01 の場合、陰性的中率は 100% であり、1 件の症例を防ぐために検査を必要とする患者の数は少ない (数十人) ため、 FDA などの規制当局によって要求される、耐久性があり効果的な世界的な処方前費用対効果の高いスクリーニング戦略。 実際、HLA-B*57:01対立遺伝子との関連を同定するために必要なアバカビル関連過敏症患者はわずか18名であるのに対し、薬剤耐性患者は約160名であり、その頻度は症例では78%、薬剤耐性対照では2%であった。 同様の影響の大きさを伴う同様の例、つまり、症例ではリスク対立遺伝子が高頻度（〜30%〜70%）、対照では低頻度（〜2%）が観察されており、さまざまなHLA（例：-B、-C、 -A、-DRB1）対立遺伝子および自己免疫状態（例、カルバマゼピン-トキシダーミア、アロプリノール-トキシダーミア、フルクロキサシリン肝炎およびスタチン壊死性筋症）。

これらの観察を総合すると、ICI 心筋炎に対する感受性は、HLA 遺伝子内だけでなくゲノム内の他の場所の遺伝的要因の影響下にある可能性があるという仮説が立てられました。 したがって、研究者らは、がん患者におけるICIによって誘発される心筋炎のリスクに関連する一般的および稀な変異体を特定するために遺伝子研究を実施することを提案している。

この提案された研究の主な仮説は、大きな効果量を伴う一般的および/またはまれな多型が、免疫チェックポイント阻害剤によって誘発される心筋炎/筋毒性の発生率を高めている可能性があるということです。