Genetiske determinanter for myokarditis induceret af immun-checkpoint-hæmmere (GICICA-Control)

Immune checkpoint-hæmmere (ICI) er revolutionerende kræftbehandlingsmidler, der er indiceret og aktive i flere forskellige kræfttyper. Godkendte ICI inkluderer antistoffer, der målretter mod og blokerer fire hovedmolekyler, som normalt nedtoner immunsystemets aktivering: CTLA4 (cytotoksisk T-lymfocytantigen 4), LAG3 (Lymphocyte Activation Gene-3), PD1 (Programmeret celledødsprotein 1) og dets ligand (PDL1) ). Et sæt på ~ 30-40 andre molekyler betragtes som nøglen i immun-checkpoint-systemet og er i øjeblikket undersøgt som potentielle lægemiddelmål. En væsentlig ulempe ved ICI er forekomsten af ​​immunrelaterede uønskede hændelser (irAE), der opstår efter udløsning af immunsystemet, og som potentielt kan påvirke ethvert organ og i sidste ende være dødeligt. Blandt IrAE er myocarditis sjælden (0,25-1 % af ICI-behandlede patienter), men er den mest livstruende irAE (op til 50 % dødelighed). ICI-myokarditis opstår hurtigt efter ICI-start (1-3 doser) og er hovedsageligt drevet af T-celler og makrofager, der infiltrerer muskler, herunder hjertet og fører til dets nekrose, som manifesterer sig klinisk med fatale arytmier og kardiogent shock. Et andet centralt klinisk træk ved dette myotoksiske syndrom induceret af ICI er den samtidige forekomst af ICI-myocarditis med ICI-myositis, der påvirker praktisk talt enhver anden muskel (potentielt efterligner ICI-myasthenia gravis), inklusive de respiratoriske muskler, som kan føre til alvorlig hyperkapni og død . Denne mekanisme udløses af ICI, der booster en undergruppe af cytotoksiske T-celler, der genkender et skyldigt muskulært målantigen placeret på muskler. Samtidig forekomst af ICI-myocarditis med ICI-myositis er blevet rapporteret at være næsten universel (>90%) i en prospektiv konsekutiv kohorte på 40 ICI-myocarditis med udførte hjerte- og muskelbiopsier.

Humant leukocytantigen (HLA) er nøgleproteiner på celleoverfladen, der er ansvarlige for reguleringen af ​​immunsystemet, især ved at virke gennem præsentationen af ​​synderens antigener af antigenpræsenterende celler (f.eks. makrofager) til T-lymfocytter, der udløser ødelæggelsen/tolerancen af ​​celler, der bærer det skyldige antigen i organismen. HLA-systemet (et kompleks af gener på kromosom 6) er den mest polymorfe region/locus i det humane genom og har været forbundet med beskyttelse og disposition for en bred vifte af infektiøse, ondartede og autoimmune sygdomme, herunder myocarditis. I de sidste to årtier har HLA klasse I alleler været stærkt forbundet med T-cellemedierede lægemiddeloverfølsomhedsreaktioner. For eksempel, i tilfælde af abacavir-overfølsomhed og HLA-B*57:01, er den negative prædiktive værdi 100 %, og der er et lavt antal patienter (snesevis), der skal testes for at forhindre et enkelt tilfælde, hvilket har ført til en holdbar og effektiv global receptpligtig omkostningseffektiv screeningsstrategi, som kræves af regulatorer såsom FDA. Faktisk var der kun brug for 18 patienter med abacavir-associeret overfølsomhed versus ~160 lægemiddeltolerante for at identificere sammenhængen med HLA-B*57:01-allelen, der viste en frekvens på 78 % i tilfælde versus 2 % i lægemiddeltolerante kontroller. Lignende eksempler med sammenlignelig størrelse af virkninger, dvs. høj frekvens (~30%-70%) af risikoalleler i tilfælde og lav frekvens (~2%) i kontroller, er blevet observeret med forskellige HLA (f.eks. -B,-C, -A,-DRB1) alleler og autoimmune tilstande (f.eks. carbamazepin-toxidermi, allopurinol-toxidermi, flucloxacillin-hepatitis og statiner-nekrotiserende myopatier).

Alt i alt har disse observationer fået os til at antage, at modtageligheden for ICI-myocarditis kan være under indflydelse af genetiske faktorer i HLA-gener, men også andre steder i genomet. Derfor foreslår efterforskerne at udføre en genetisk undersøgelse for at identificere almindelige og sjældne varianter forbundet med risikoen for myokarditis induceret af ICI hos cancerpatienter.

Hovedhypotesen for dette foreslåede arbejde er, at almindelig og/eller sjælden polymorfi med stor effektstørrelse kan disponere for forekomsten af ​​myocarditis/myotoksiciteter induceret af immun-checkpoint-hæmmere.