Genetische determinanten van myocarditis veroorzaakt door immuuncheckpoint-remmers (GICICA-Control)

Immuuncheckpointremmers (ICI) zijn revolutionaire antikankertherapieën die geïndiceerd zijn en actief zijn bij meerdere verschillende soorten kanker. Goedgekeurde ICI omvat antilichamen die zich richten op en blokkeren van vier hoofdmoleculen, die normaal gesproken de activering van het immuunsysteem afzwakken: CTLA4 (cytotoxisch T-lymfocytenantigeen 4), LAG3 (lymfocytactiveringsgen-3), PD1 (geprogrammeerde celdoodproteïne 1) en zijn ligand (PDL1). ). Met name wordt een reeks van ~30-40 andere moleculen beschouwd als de sleutel in het immuuncontrolesysteem en momenteel onderzocht als potentiële medicijndoelen. Een belangrijk nadeel van ICI is de incidentie van immuungerelateerde bijwerkingen (irAE), die optreden nadat het immuunsysteem is geactiveerd en die mogelijk elk orgaan kunnen aantasten en uiteindelijk fataal kunnen zijn. Onder IrAE is myocarditis zeldzaam (0,25-1% van de met ICI behandelde patiënten), maar het is de meest levensbedreigende irAE (tot 50% mortaliteit). ICI-myocarditis treedt snel op na het starten van ICI (1-3 doses) en wordt voornamelijk veroorzaakt door T-cellen en macrofagen die de spieren, waaronder het hart, infiltreren en tot necrose leiden, die zich klinisch manifesteert met fatale aritmieën en cardiogene shock. Een ander belangrijk klinisch kenmerk van dit door ICI geïnduceerde myotoxische syndroom is het gelijktijdig voorkomen van ICI-myocarditis met ICI-myositis die vrijwel elke andere spier aantast (die mogelijk ICI-myasthenia gravis nabootst), inclusief de ademhalingsspieren, wat kan leiden tot ernstige hypercapnie en overlijden. . Dit mechanisme wordt geactiveerd doordat ICI een subset van cytotoxische T-cellen stimuleert en een boosaardig spierdoelantigeen herkent dat zich op de spieren bevindt. Er is gerapporteerd dat het gelijktijdig voorkomen van ICI-myocarditis met ICI-myositis bijna universeel is (>90%) in een prospectief opeenvolgend cohort van 40 ICI-myocarditis waarbij hart- en spierbiopten werden uitgevoerd.

Menselijk leukocytenantigeen (HLA) zijn belangrijke celoppervlakeiwitten die verantwoordelijk zijn voor de regulatie van het immuunsysteem, met name door te werken via de presentatie van boosdoenerantigenen door antigeenpresenterende cellen (bijv. macrofagen) aan T-lymfocyten, wat de vernietiging/tolerantie van cellen met zich meebrengt. het boosdoenerantigeen in het organisme. Het HLA-systeem (een complex van genen op chromosoom 6) is de meest polymorfe regio/locus in het menselijk genoom en is in verband gebracht met bescherming en aanleg voor een breed scala aan infectieuze, kwaadaardige en auto-immuunziekten, waaronder myocarditis. In de afgelopen twintig jaar zijn HLA klasse I-allelen sterk geassocieerd met door T-cellen gemedieerde overgevoeligheidsreacties op geneesmiddelen. In het geval van overgevoeligheid voor abacavir en HLA-B*57:01 is de negatief voorspellende waarde bijvoorbeeld 100% en moet er een laag aantal patiënten (tientallen) worden getest om één enkel geval te voorkomen, wat heeft geleid tot een duurzame en effectieve wereldwijde kosteneffectieve screeningstrategie op recept, vereist door regelgevende instanties zoals de FDA. Er waren inderdaad slechts 18 patiënten met abacavir-geassocieerde overgevoeligheid versus ~160 geneesmiddeltolerantie nodig om de associatie met het HLA-B*57:01-allel te identificeren, dat een frequentie aantoonde van 78% bij gevallen versus 2% bij geneesmiddeltolerante controles. Soortgelijke voorbeelden met een vergelijkbare omvang van de effecten, d.w.z. hoge frequentie (~30%-70%) van risico-allelen in gevallen en lage frequentie (~2%) bij controles, zijn waargenomen met verschillende HLA (bijv. -B, -C, -A,-DRB1) allelen en auto-immuunziekten (bijv. carbamazepine-Toxidermia, allopurinol-Toxidermia, flucloxacilline-hepatitis en statines-necrotiserende myopathieën).

Al met al hebben deze observaties ons ertoe gebracht te veronderstellen dat de vatbaarheid voor ICI-myocarditis onder invloed zou kunnen zijn van genetische factoren binnen HLA-genen, maar ook elders in het genoom. Daarom stellen de onderzoekers voor om een ​​genetische studie uit te voeren om veel voorkomende en zeldzame varianten te identificeren die geassocieerd zijn met het risico op myocarditis veroorzaakt door ICI bij kankerpatiënten.

De belangrijkste hypothese van dit voorgestelde werk is dat veel voorkomend en/of zeldzaam polymorfisme met een grote effectgrootte predisponerend zou kunnen zijn voor de incidentie van myocarditis/myotoxiciteit veroorzaakt door immuuncheckpointremmers.