Genetyczne determinanty zapalenia mięśnia sercowego wywołanego przez inhibitory punktów kontrolnych układu odpornościowego (GICICA-Control)

Inhibitory punktów kontrolnych układu odpornościowego (ICI) to rewolucyjne leki przeciwnowotworowe, wskazane i aktywne w leczeniu wielu różnych typów nowotworów. Zatwierdzone ICI obejmują przeciwciała ukierunkowane i blokujące cztery główne cząsteczki, zwykle osłabiające aktywację układu odpornościowego: CTLA4 (antygen cytotoksycznych limfocytów T 4), LAG3 (gen aktywacji limfocytów-3), PD1 (białko programowanej śmierci komórki 1) i jego ligand (PDL1 ). Warto zauważyć, że zestaw około 30–40 innych cząsteczek uważa się za kluczowy w systemie punktów kontrolnych odporności i obecnie bada się je jako potencjalne cele leków. Główną wadą ICI jest występowanie zdarzeń niepożądanych związanych z układem immunologicznym (irAE), występujących po uwolnieniu układu odpornościowego, które mogą potencjalnie wpłynąć na każdy narząd i ostatecznie zakończyć się śmiercią. Wśród IrAE zapalenie mięśnia sercowego występuje rzadko (0,25–1% pacjentów leczonych ICI), ale jest najbardziej zagrażającym życiu irAE (śmiertelność do 50%). Zapalenie mięśnia sercowego ICI następuje szybko po rozpoczęciu ICI (1-3 dawki) i jest wywołane głównie przez komórki T i makrofagi naciekające mięśnie, w tym serce, i prowadzące do jego martwicy, która objawia się klinicznie śmiertelnymi zaburzeniami rytmu i wstrząsem kardiogennym. Inną kluczową cechą kliniczną tego zespołu miotoksycznego wywołanego przez ICI jest współwystępowanie zapalenia mięśnia sercowego ICI z zapaleniem mięśni ICI, które wpływa na praktycznie każdy inny mięsień (potencjalnie naśladując ICI- miastenię), w tym mięśnie oddechowe, co może prowadzić do ciężkiej hiperkapnii i śmierci . Mechanizm ten jest wyzwalany przez wzmocnienie ICI podzbioru cytotoksycznych komórek T rozpoznających docelowy antygen mięśniowy zlokalizowany na mięśniach. Donoszono, że współwystępowanie ICI-zapalenia mięśnia sercowego i ICI-myositis jest niemal powszechne (>90%) w prospektywnej, kolejnej kohorcie 40 ICI-zapalenia mięśnia sercowego, u których wykonano biopsje serca i mięśni.

Ludzki antygen leukocytowy (HLA) to kluczowe białka powierzchniowe komórki odpowiedzialne za regulację układu odpornościowego, w szczególności poprzez działanie poprzez prezentację antygenów sprawczych przez komórki prezentujące antygen (np. makrofagi) limfocytom T, wywołując zniszczenie/tolerancję komórek niosących antygen winowajczy w organizmie. System HLA (kompleks genów na chromosomie 6) jest najbardziej polimorficznym regionem/locus w ludzkim genomie i jest powiązany z ochroną i predyspozycją do szerokiego zakresu chorób zakaźnych, złośliwych i autoimmunologicznych, w tym zapalenia mięśnia sercowego. W ciągu ostatnich dwudziestu lat allele HLA klasy I były silnie powiązane z reakcjami nadwrażliwości na leki za pośrednictwem limfocytów T. Na przykład w przypadku nadwrażliwości na abakawir i HLA-B*57:01 ujemna wartość predykcyjna wynosi 100%, a liczba pacjentów, których należy przebadać (dziesiątki) jest niewielka, aby zapobiec pojedynczemu przypadkowi, co doprowadziło do trwała i skuteczna globalna, opłacalna strategia badań przesiewowych przed receptą, wymagana przez organy regulacyjne, takie jak FDA. Rzeczywiście, do zidentyfikowania powiązania z allelem HLA-B*57:01 potrzebnych było jedynie 18 pacjentów z nadwrażliwością związaną z abakawirem w porównaniu z ~160 pacjentami z tolerancją na lek, co wykazało częstość 78% w przypadkach w porównaniu z 2% w grupie kontrolnej tolerującej lek. Podobne przykłady o porównywalnej wielkości skutków, tj. wysokiej częstotliwości (~30% -70%) alleli ryzyka w przypadkach i niskiej częstotliwości (~2%) w kontrolach, zaobserwowano dla różnych HLA (np. -B, -C, allele -A,-DRB1) i choroby autoimmunologiczne (np. toksydermia karbamazepiny, toksydermia allopurinolu, zapalenie wątroby flukloksacyliny i statyny – miopatie martwicze).

W sumie obserwacje te doprowadziły nas do postawienia hipotezy, że podatność na zapalenie mięśnia sercowego ICI może zależeć od czynników genetycznych w obrębie genów HLA, ale także gdzie indziej w genomie. Dlatego badacze proponują przeprowadzenie badania genetycznego w celu zidentyfikowania powszechnych i rzadkich wariantów związanych z ryzykiem zapalenia mięśnia sercowego wywołanego ICI u pacjentów chorych na raka.

Główną hipotezą tej proponowanej pracy jest to, że powszechny i/lub rzadki polimorfizm o dużej wielkości efektu może predysponować do występowania zapalenia mięśnia sercowego/miototoksyczności wywołanych przez inhibitory punktu kontrolnego odporności.