Determinanti genetici della miocardite indotta da inibitori del checkpoint immunitario (GICICA-Control)

Gli inibitori del checkpoint immunitario (ICI) sono terapie antitumorali rivoluzionarie indicate e attive in diversi tipi di cancro. Gli ICI approvati includono anticorpi che prendono di mira e bloccano quattro molecole principali, normalmente attenuando l'attivazione del sistema immunitario: CTLA4 (antigene 4 dei linfociti T citotossici), LAG3 (gene di attivazione dei linfociti 3), PD1 (proteina 1 della morte cellulare programmata) e il suo ligando (PDL1 ). In particolare, un insieme di circa 30-40 altre molecole sono considerate fondamentali nel sistema di controllo immunitario e attualmente studiate come potenziali bersagli farmacologici. Uno dei principali svantaggi dell'ICI è l'incidenza di eventi avversi immuno-correlati (irAE), che si verificano dopo aver scatenato il sistema immunitario e che possono potenzialmente colpire qualsiasi organo e alla fine essere fatali. Tra gli IrAE, la miocardite è rara (0,25-1% dei pazienti trattati con ICI), ma è l'irAE più pericoloso per la vita (mortalità fino al 50%). L'ICI-miocardite si verifica rapidamente dopo l'inizio dell'ICI (1-3 dosi) ed è principalmente guidata da cellule T e macrofagi che si infiltrano nei muscoli compreso il cuore e portano alla sua necrosi, che si manifesta clinicamente con aritmie fatali e shock cardiogeno. Un'altra caratteristica clinica chiave di questa sindrome miotossica indotta da ICI è la compresenza di ICI-miocardite e ICI-miosite che colpisce praticamente qualsiasi altro muscolo (imitando potenzialmente l'ICI-miastenia grave), compresi i muscoli respiratori, che può portare a grave ipercapnia e morte. . Questo meccanismo è innescato dall’ICI che stimola un sottoinsieme di cellule T citotossiche che riconoscono un antigene bersaglio muscolare colpevole situato sui muscoli. È stato segnalato che la co-occorrenza di ICI-miocardite con ICI-miosite è quasi universale (>90%) in una coorte prospettica consecutiva di 40 ICI-miocardite con biopsie cardiache e muscolari eseguite.

Gli antigeni leucociti umani (HLA) sono proteine ​​chiave della superficie cellulare responsabili della regolazione del sistema immunitario, in particolare agendo attraverso la presentazione degli antigeni colpevoli da parte delle cellule presentanti l'antigene (ad esempio i macrofagi) ai linfociti T, innescando la distruzione/tolleranza delle cellule che trasportano l’antigene colpevole nell’organismo. Il sistema HLA (un complesso di geni sul cromosoma 6) è la regione/locus più polimorfica del genoma umano ed è stato associato alla protezione e alla predisposizione a un'ampia gamma di malattie infettive, maligne e autoimmuni, inclusa la miocardite. Negli ultimi due decenni, gli alleli HLA di classe I sono stati fortemente associati a reazioni di ipersensibilità ai farmaci mediate dalle cellule T. Ad esempio, nel caso dell'ipersensibilità ad abacavir e HLA-B*57:01, il valore predittivo negativo è del 100% e c'è un basso numero di pazienti (dozzine) da sottoporre a test per prevenire un singolo caso, il che ha portato a una strategia di screening economicamente vantaggiosa pre-prescrizione globale, duratura ed efficace, richiesta da normative come la FDA. Infatti, sono stati necessari solo 18 pazienti con ipersensibilità associata ad abacavir rispetto a circa 160 pazienti con tolleranza al farmaco per identificare l'associazione con l'allele HLA-B*57:01 che ha dimostrato una frequenza del 78% nei casi rispetto al 2% nei controlli con tolleranza al farmaco. Esempi simili con entità di effetti comparabili, ovvero alta frequenza (~30%-70%) di alleli di rischio nei casi e bassa frequenza (~2%) nei controlli, sono stati osservati con vari HLA (ad es. -B,-C, -A,-DRB1) e condizioni autoimmuni (ad es. carbamazepina-tossidormia, allopurinolo-tossidormia, flucloxacillina-epatite e miopatie statine-necrotizzanti).

Nel complesso, queste osservazioni ci hanno portato a ipotizzare che la suscettibilità alla miocardite ICI potrebbe essere sotto l'influenza di fattori genetici all'interno dei geni HLA ma anche in altre parti del genoma. Pertanto, i ricercatori propongono di eseguire uno studio genetico per identificare varianti comuni e rare associate al rischio di miocardite indotta da ICI nei pazienti affetti da cancro.

L'ipotesi principale di questo lavoro proposto è che il polimorfismo comune e/o raro con una grande dimensione dell'effetto potrebbe predisporre all'incidenza di miocardite/miotossicità indotta dagli inibitori del checkpoint immunitario.