Déterminants génétiques de la myocardite induite par les inhibiteurs des points de contrôle immunitaires (GICICA-Control)

Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI) sont des traitements anticancéreux révolutionnaires indiqués et actifs dans plusieurs types de cancer différents. Les ICI approuvés comprennent des anticorps ciblant et bloquant quatre molécules principales, atténuant normalement l'activation du système immunitaire : CTLA4 (antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques), LAG3 (gène d'activation des lymphocytes 3), PD1 (protéine de mort cellulaire programmée 1) et son ligand (PDL1). ). Notamment, un ensemble d’environ 30 à 40 autres molécules sont considérées comme essentielles au système de points de contrôle immunitaire et sont actuellement étudiées comme cibles potentielles de médicaments. Un inconvénient majeur de l’ICI est l’incidence d’événements indésirables d’origine immunitaire (irAE), survenant après la libération du système immunitaire et qui peuvent potentiellement affecter n’importe quel organe et éventuellement être mortels. Parmi les IrAE, la myocardite est rare (0,25 à 1 % des patients traités par ICI) mais constitue l'irAE le plus potentiellement mortel (jusqu'à 50 % de mortalité). La myocardite ICI survient rapidement après le début de l'ICI (1 à 3 doses) et est principalement provoquée par des lymphocytes T et des macrophages infiltrant les muscles, y compris le cœur, et conduisant à sa nécrose, qui se manifeste cliniquement par des arythmies mortelles et un choc cardiogénique. Une autre caractéristique clinique clé de ce syndrome myotoxique induit par l'ICI est la coapparition d'une myocardite ICI avec une myosite ICI affectant pratiquement tous les autres muscles (imitant potentiellement la myasthénie grave ICI), y compris les muscles respiratoires, ce qui peut entraîner une hypercapnie sévère et la mort. . Ce mécanisme est déclenché par l’ICI stimulant un sous-ensemble de lymphocytes T cytotoxiques reconnaissant un antigène cible musculaire coupable situé sur les muscles. La cooccurrence d'une myocardite ICI avec une myosite ICI aurait été presque universelle (> 90 %) dans une cohorte prospective consécutive de 40 myocardites ICI avec biopsies cardiaques et musculaires réalisées.

Les antigènes leucocytaires humains (HLA) sont des protéines clés de la surface cellulaire responsables de la régulation du système immunitaire, notamment en agissant par la présentation d'antigènes coupables par les cellules présentatrices d'antigènes (par exemple les macrophages) aux lymphocytes T, déclenchant la destruction/tolérance des cellules porteuses. l'antigène coupable dans l'organisme. Le système HLA (un complexe de gènes sur le chromosome 6) est la région/le locus le plus polymorphe du génome humain et a été associé à une protection et une prédisposition à un large éventail de maladies infectieuses, malignes et auto-immunes, notamment la myocardite. Au cours des deux dernières décennies, les allèles HLA de classe I ont été fortement associés aux réactions d’hypersensibilité médicamenteuse médiées par les lymphocytes T. Par exemple, dans le cas de l'hypersensibilité à l'abacavir et du HLA-B*57:01, la valeur prédictive négative est de 100 % et il y a un faible nombre de patients (des dizaines) à tester pour prévenir un seul cas, ce qui a conduit à un stratégie mondiale de dépistage des pré-prescriptions, durable, efficace et rentable, requise par les organismes de réglementation tels que la FDA. En effet, seuls 18 patients présentant une hypersensibilité associée à l'abacavir contre environ 160 patients tolérants au médicament ont été nécessaires pour identifier l'association avec l'allèle HLA-B*57:01 qui a démontré une fréquence de 78 % dans les cas contre 2 % chez les témoins tolérants au médicament. Des exemples similaires avec une ampleur comparable des effets, c'est-à-dire une fréquence élevée (~ 30 % à 70 %) d'allèles à risque dans les cas et une faible fréquence (~ 2 %) chez les témoins, ont été observés avec divers HLA (par exemple, -B, -C, -A, -DRB1) et maladies auto-immunes (par ex. carbamazépine-Toxidermie, allopurinol-Toxidermie, flucloxacilline-hépatite et myopathies nécrosantes aux statines).

Au total, ces observations nous ont amenés à émettre l’hypothèse que la susceptibilité à la myocardite ICI pourrait être sous l’influence de facteurs génétiques au sein des gènes HLA mais également ailleurs dans le génome. Par conséquent, les enquêteurs proposent de réaliser une étude génétique pour identifier les variantes courantes et rares associées au risque de myocardite induite par ICI chez les patients cancéreux.

L'hypothèse principale de ce travail proposé est qu'un polymorphisme courant et/ou rare avec une taille d'effet importante pourrait prédisposer à l'incidence de myocardite/myotoxicités induites par les inhibiteurs des points de contrôle immunitaires.