Determinantes genéticos da miocardite induzida por inibidores de pontos de controle imunológico (GICICA-Control)

Os inibidores do ponto de verificação imunológico (ICI) são uma terapêutica anticancerígena revolucionária, indicada e ativa em vários tipos diferentes de câncer. ICI aprovado inclui anticorpos que visam e bloqueiam quatro moléculas principais, normalmente atenuando a ativação do sistema imunológico: CTLA4 (antígeno 4 de linfócitos T citotóxicos), LAG3 (gene de ativação de linfócitos-3), PD1 (proteína 1 de morte celular programada) e seu ligante (PDL1 ). Notavelmente, um conjunto de ~30-40 outras moléculas são consideradas fundamentais no sistema de checkpoint imunológico e atualmente investigadas como potenciais alvos de medicamentos. Uma principal desvantagem da ICI é a incidência de eventos adversos relacionados ao sistema imunológico (IRAE), que ocorrem após a liberação do sistema imunológico e que podem afetar potencialmente qualquer órgão e eventualmente ser fatais. Entre os IrAE, a miocardite é rara (0,25-1% dos pacientes tratados com ICI), mas é o irAE com maior risco de vida (até 50% de mortalidade). A miocardite ICI ocorre rapidamente após o início da ICI (1-3 doses) e é causada principalmente por células T e macrófagos que se infiltram nos músculos, incluindo o coração, e levam à sua necrose, que se manifesta clinicamente com arritmias fatais e choque cardiogênico. Outra característica clínica importante desta síndrome miotóxica induzida por ICI é a co-ocorrência de miocardite ICI com miosite ICI afetando praticamente qualquer outro músculo (potencialmente mimetizando miastenia gravis ICI), incluindo os músculos respiratórios que podem levar a hipercapnia grave e morte . Este mecanismo é desencadeado pelo ICI que estimula um subconjunto de células T citotóxicas que reconhecem um antígeno alvo muscular culpado localizado nos músculos. A coocorrência de miocardite ICI com miosite ICI foi relatada como quase universal (> 90%) em uma coorte prospectiva consecutiva de 40 miocardite ICI com biópsias cardíacas e musculares realizadas.

Os antígenos leucocitários humanos (HLA) são proteínas-chave da superfície celular responsáveis ​​pela regulação do sistema imunológico, principalmente por atuarem através da apresentação de antígenos culpados pelas células apresentadoras de antígenos (por exemplo, macrófagos) aos linfócitos T, desencadeando a destruição/tolerância de células portadoras. o antígeno culpado no organismo. O sistema HLA (um complexo de genes no cromossomo 6) é a região/locus mais polimórfica do genoma humano e tem sido associado à proteção e predisposição a uma ampla gama de doenças infecciosas, malignas e autoimunes, incluindo miocardite. Nas últimas duas décadas, os alelos HLA classe I têm sido fortemente associados a reações de hipersensibilidade a medicamentos mediadas por células T. Por exemplo, no caso da hipersensibilidade ao abacavir e ao HLA-B*57:01, o valor preditivo negativo é de 100% e há um baixo número de pacientes (dezenas) que precisam ser testados para prevenir um único caso, o que levou a um estratégia global de triagem com boa relação custo-benefício, durável e eficaz, pré-prescrição, exigida por órgãos reguladores como o FDA. Na verdade, foram necessários apenas 18 pacientes com hipersensibilidade associada ao abacavir versus ~160 tolerantes ao medicamento para identificar a associação com o alelo HLA-B*57:01 que demonstrou uma frequência de 78% nos casos versus 2% nos controlos tolerantes ao medicamento. Exemplos semelhantes com magnitude comparável de efeitos, ou seja, alta frequência (~30%-70%) de alelos de risco em casos e baixa frequência (~2%) em controles, foram observados com vários HLA (por exemplo, -B,-C, -A, -DRB1) e condições autoimunes (por exemplo, carbamazepina-Toxidermia, alopurinol-Toxidermia, flucloxacilina-hepatite e miopatias necrosantes por estatinas).

No total, estas observações levaram-nos a levantar a hipótese de que a susceptibilidade à miocardite ICI poderia estar sob a influência de factores genéticos dentro dos genes HLA, mas também em outras partes do genoma. Portanto, os investigadores propõem a realização de um estudo genético para identificar variantes comuns e raras associadas ao risco de miocardite induzida por ICI em pacientes com câncer.

A principal hipótese deste trabalho proposto é que polimorfismo comum e/ou raro com grande tamanho de efeito pode predispor à incidência de miocardite/miotoxicidades induzidas por inibidores de checkpoint imunológico.