Genetische Determinanten der durch Immun-Checkpoint-Inhibitoren induzierten Myokarditis (GICICA-Control)

Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) sind revolutionäre Krebstherapeutika, die bei mehreren verschiedenen Krebsarten indiziert und wirksam sind. Zugelassene ICI umfassen Antikörper, die auf vier Hauptmoleküle abzielen und diese blockieren und normalerweise die Aktivierung des Immunsystems abschwächen: CTLA4 (zytotoxisches T-Lymphozyten-Antigen 4), LAG3 (Lymphozyten-Aktivierungsgen-3), PD1 (Programmiertes Zelltodprotein 1) und sein Ligand (PDL1). ). Insbesondere gelten etwa 30–40 weitere Moleküle als Schlüsselmoleküle des Immun-Checkpoint-Systems und werden derzeit als potenzielle Angriffspunkte für Medikamente untersucht. Ein Hauptnachteil von ICI ist das Auftreten immunbedingter unerwünschter Ereignisse (irAE), die nach der Entfesselung des Immunsystems auftreten und potenziell jedes Organ beeinträchtigen und schließlich tödlich enden können. Unter den IrAE ist Myokarditis selten (0,25–1 % der mit ICI behandelten Patienten), aber die lebensbedrohlichste irAE (bis zu 50 % Mortalität). ICI-Myokarditis tritt schnell nach Beginn der ICI auf (1–3 Dosen) und wird hauptsächlich durch T-Zellen und Makrophagen verursacht, die in die Muskeln, einschließlich des Herzens, eindringen und zu dessen Nekrose führen, die sich klinisch in tödlichen Arrhythmien und kardiogenem Schock äußert. Ein weiteres wichtiges klinisches Merkmal dieses durch ICI induzierten myotoxischen Syndroms ist das gleichzeitige Auftreten einer ICI-Myokarditis mit einer ICI-Myositis, die praktisch jeden anderen Muskel betrifft (der möglicherweise ICI-Myasthenia gravis nachahmt), einschließlich der Atemmuskulatur, was zu schwerer Hyperkapnie und zum Tod führen kann . Dieser Mechanismus wird dadurch ausgelöst, dass ICI eine Untergruppe zytotoxischer T-Zellen verstärkt, die ein ursächliches muskuläres Zielantigen erkennen, das sich auf den Muskeln befindet. Es wurde berichtet, dass das gleichzeitige Auftreten von ICI-Myokarditis und ICI-Myositis in einer prospektiven aufeinanderfolgenden Kohorte von 40 ICI-Myokarditis-Patienten, bei denen Herz- und Muskelbiopsien durchgeführt wurden, nahezu universell vorkommt (>90 %).

Humane Leukozytenantigene (HLA) sind wichtige Zelloberflächenproteine, die für die Regulierung des Immunsystems verantwortlich sind, insbesondere indem sie durch die Präsentation der verantwortlichen Antigene durch antigenpräsentierende Zellen (z. B. Makrophagen) an T-Lymphozyten wirken und so die Zerstörung/Toleranz der tragenden Zellen auslösen das auslösende Antigen im Organismus. Das HLA-System (ein Komplex von Genen auf Chromosom 6) ist die am stärksten polymorphe Region/Locus im menschlichen Genom und wurde mit dem Schutz und der Veranlagung für ein breites Spektrum an infektiösen, bösartigen und Autoimmunerkrankungen, einschließlich Myokarditis, in Verbindung gebracht. In den letzten zwei Jahrzehnten wurden HLA-Klasse-I-Allele stark mit T-Zell-vermittelten Arzneimittelüberempfindlichkeitsreaktionen in Verbindung gebracht. Im Fall einer Abacavir-Überempfindlichkeit und HLA-B*57:01 beträgt der negative Vorhersagewert beispielsweise 100 % und es muss nur eine geringe Anzahl von Patienten (Dutzende) getestet werden, um einen einzelnen Fall zu verhindern, was zu einem dauerhafte und wirksame globale, kostengünstige Screening-Strategie für verschreibungspflichtige Medikamente, die von Aufsichtsbehörden wie der FDA gefordert wird. Tatsächlich waren nur 18 Patienten mit Abacavir-assoziierter Überempfindlichkeit im Vergleich zu etwa 160 arzneimitteltoleranten Patienten erforderlich, um den Zusammenhang mit dem HLA-B*57:01-Allel zu identifizieren, der eine Häufigkeit von 78 % in den Fällen gegenüber 2 % bei arzneimitteltoleranten Kontrollen aufwies. Ähnliche Beispiele mit vergleichbarem Ausmaß der Auswirkungen, d. h. hohe Häufigkeit (~30–70 %) von Risiko-Allelen in Fällen und niedrige Häufigkeit (~2 %) in Kontrollen, wurden mit verschiedenen HLA (z. B. -B, -C, -A,-DRB1) Allele und Autoimmunerkrankungen (z. B. Carbamazepin-Toxidermie, Allopurinol-Toxidermie, Flucloxacillin-Hepatitis und Statine-nekrotisierende Myopathien).

Insgesamt haben uns diese Beobachtungen zu der Hypothese geführt, dass die Anfälligkeit für ICI-Myokarditis auf dem Einfluss genetischer Faktoren innerhalb der HLA-Gene, aber auch anderswo im Genom beruhen könnte. Daher schlagen die Forscher vor, eine genetische Studie durchzuführen, um häufige und seltene Varianten zu identifizieren, die mit dem Risiko einer durch ICI induzierten Myokarditis bei Krebspatienten verbunden sind.

Die Haupthypothese dieser vorgeschlagenen Arbeit ist, dass häufige und/oder seltene Polymorphismen mit großer Effektgröße für das Auftreten von Myokarditis/Myotoxizitäten, die durch Immun-Checkpoint-Inhibitoren hervorgerufen werden, prädisponieren könnten.