면역관문 억제제에 의해 유발된 심근염의 유전적 결정인자 (GICICA-Control)

면역관문억제제(ICI)는 다양한 암 유형에 적용되고 활성화되는 혁신적인 항암 치료제입니다. 승인된 ICI에는 일반적으로 면역체계 활성화를 저하시키는 4가지 주요 분자를 표적으로 삼고 차단하는 항체가 포함되어 있습니다. CTLA4(세포독성 T-림프구 항원 4), LAG3(림프구 활성화 유전자-3), PD1(프로그램화된 세포 사멸 단백질 1) 및 해당 리간드(PDL1) ). 특히, ~30-40개의 다른 분자 세트가 면역 체크포인트 시스템의 핵심으로 간주되며 현재 잠재적인 약물 표적으로 조사되고 있습니다. ICI의 주요 단점은 면역 체계가 해제된 후 발생하고 잠재적으로 모든 장기에 영향을 미치고 결국 치명적일 수 있는 면역 관련 부작용(irAE)의 발생입니다. IrAE 중에서 심근염은 드물지만(ICI 치료 환자의 0.25~1%) 생명을 위협하는 가장 위험한 IRAE입니다(최대 50% 사망률). ICI-심근염은 ICI 시작 후 빠르게 발생하며(1~3회 용량) 주로 T세포와 대식세포가 심장을 포함한 근육에 침투하여 괴사를 일으키며 임상적으로 치명적인 부정맥과 심인성 쇼크를 동반합니다. ICI에 의해 유발된 이 근독성 증후군의 또 다른 주요 임상 특징은 ICI-근염과 ICI-근염이 동시에 발생하여 심각한 고탄산증 및 사망으로 이어질 수 있는 호흡 근육을 포함하여 거의 모든 다른 근육(ICI-중증근육무력증을 모방할 수 있음)에 영향을 미친다는 것입니다. . 이 메커니즘은 ICI가 근육에 위치한 범인 근육 표적 항원을 인식하는 세포 독성 T 세포의 하위 집합을 강화함으로써 촉발됩니다. ICI-근염과 ICI-심근염의 동시 발생은 심장 및 근육 생검을 수행한 40명의 ICI-심근염의 전향적 연속 코호트에서 거의 보편적(>90%)인 것으로 보고되었습니다.

인간 백혈구 항원(HLA)은 특히 항원 제시 세포(예: 대식세포)가 T-림프구에 범인 항원을 제시하여 면역 체계의 조절을 담당하는 핵심 세포 표면 단백질로, 이를 통해 운반되는 세포의 파괴/내성을 유발합니다. 유기체의 범인 항원. HLA 시스템(6번 염색체의 유전자 복합체)은 인간 게놈에서 가장 다형성이 높은 영역/자리이며 심근염을 비롯한 광범위한 감염성, 악성 및 자가면역 질환에 대한 보호 및 소인과 관련되어 있습니다. 지난 20년 동안 HLA 클래스 I 대립 유전자는 T 세포 매개 약물 과민 반응과 밀접한 관련이 있었습니다. 예를 들어 아바카비르 과민증과 HLA-B*57:01의 경우 음성예측도가 100%이고, 단일 사례를 예방하기 위해 검사해야 하는 환자 수도 적다(수십 명). FDA와 같은 규제에서 요구하는 내구성 있고 효과적인 글로벌 사전 처방전 비용 효과적인 스크리닝 전략. 실제로, 아바카비르 관련 과민증 환자 18명에 비해 약물 내성 환자 약 160명만이 HLA-B*57:01 대립유전자와의 연관성을 확인하는데 필요했는데, 이는 사례에서 78%의 빈도와 약물 내성 대조군에서 2%의 빈도를 입증했습니다. 유사한 효과 크기를 갖는 유사한 예, 즉 사례에서는 위험 대립유전자의 빈도가 높고(~30%-70%) 대조군에서는 빈도가 낮음(~2%)이 다양한 HLA(예: -B,-C, -A,-DRB1) 대립유전자 및 자가면역 질환(예: 카르바마제핀-독소증, 알로푸리놀-독소증, 플루클록사실린-간염 및 스타틴 괴사성 근병증).

종합적으로, 이러한 관찰을 통해 우리는 ICI 심근염에 대한 감수성이 HLA 유전자 내의 유전적 요인뿐만 아니라 게놈의 다른 곳에서도 영향을 받을 수 있다는 가설을 세웠습니다. 따라서 연구자들은 암 환자의 ICI에 의해 유발된 심근염 위험과 관련된 흔하고 희귀한 변종을 식별하기 위해 유전적 연구를 수행할 것을 제안합니다.

이 제안된 연구의 주요 가설은 큰 효과 크기를 갖는 일반적이거나 드문 다형성이 면역 체크포인트 억제제에 의해 유발된 심근염/근독성의 발생에 영향을 미칠 수 있다는 것입니다.