Genetiske determinanter for myokarditt indusert av immunsjekkpunkthemmere (GICICA-Control)

Immune checkpoint-hemmere (ICI) er revolusjonerende kreftmedisiner indisert og aktive i flere forskjellige krefttyper. Godkjent ICI inkluderer antistoffer som retter seg mot og blokkerer fire hovedmolekyler, som normalt toner ned immunsystemaktivering: CTLA4 (cytotoksisk T-lymfocyttantigen 4), LAG3 (Lymphocyte Activation Gene-3), PD1 (Programmert celledødsprotein 1) og dets ligand (PDL1). ). Spesielt er et sett med ~30-40 andre molekyler ansett som nøkkelen i immunsjekkpunktsystemet og for tiden undersøkt som potensielle medikamentmål. En hovedulempe med ICI er forekomsten av immunrelaterte bivirkninger (irAE), som oppstår etter utløsning av immunsystemet og som potensielt kan påvirke ethvert organ og til slutt være dødelig. Blant IrAE er myokarditt sjelden (0,25-1 % av ICI-behandlede pasienter), men er den mest livstruende irAE (opptil 50 % dødelighet). ICI-myokarditt oppstår raskt etter ICI-start (1-3 doser) og er hovedsakelig drevet av T-celler og makrofager som infiltrerer muskler inkludert hjertet og fører til nekrose, som manifesterer seg klinisk med fatale arytmier og kardiogent sjokk. Et annet sentralt klinisk trekk ved dette myotoksiske syndromet indusert av ICI er samtidig forekomst av ICI-myokarditt med ICI-myositt som påvirker praktisk talt alle andre muskler (som potensielt etterligner ICI-myasthenia gravis), inkludert respirasjonsmusklene som kan føre til alvorlig hyperkapni og død . Denne mekanismen utløses av ICI som forsterker en undergruppe av cytotoksiske T-celler som gjenkjenner et skyldig muskulært målantigen lokalisert på muskler. Samtidig forekomst av ICI-myokarditt med ICI-myositt er rapportert å være nesten universell (>90 %) i en prospektiv påfølgende kohort på 40 ICI-myokarditt med utført hjerte- og muskelbiopsier.

Human Leukocyte Antigen (HLA) er nøkkelproteiner på celleoverflaten som er ansvarlige for reguleringen av immunsystemet, særlig ved å virke gjennom presentasjonen av skyldige antigener av antigenpresenterende celler (f.eks. makrofager) til T-lymfocytter som utløser ødeleggelse/toleranse av celler som bærer den skyldige antigenet i organismen. HLA-systemet (et kompleks av gener på kromosom 6) er den mest polymorfe regionen/lokuset i det menneskelige genomet og har vært assosiert med beskyttelse og disposisjon for et bredt spekter av smittsomme, ondartede og autoimmune sykdommer inkludert myokarditt. I løpet av de siste to tiårene har HLA klasse I alleler vært sterkt assosiert med T-cellemedierte medikamentoverfølsomhetsreaksjoner. For eksempel, i tilfelle av abakavir-overfølsomhet og HLA-B*57:01, er den negative prediktive verdien 100 % og det er et lavt antall pasienter (dusinvis) som må testes for å forhindre et enkelt tilfelle, noe som har ført til en holdbar og effektiv global reseptbelagt kostnadseffektiv screeningsstrategi, som kreves av regulatorer som FDA. Faktisk var det bare nødvendig med 18 pasienter med abakavir-assosiert hypersensitivitet versus ~160 medikamenttolerante for å identifisere assosiasjonen med HLA-B*57:01-allelen som viste en frekvens på 78 % i tilfeller versus 2 % i legemiddeltolerante kontroller. Lignende eksempler med sammenlignbare effekter, dvs. høy frekvens (~30%-70%) av risikoalleler i tilfeller og lav frekvens (~2%) i kontroller, er observert med forskjellige HLA (f.eks. -B,-C, -A,-DRB1) alleler og autoimmune tilstander (f.eks. karbamazepin-toksidermi, allopurinol-toksidermi, flucloxacillin-hepatitt og statiner-nekrotiserende myopatier).

Til sammen har disse observasjonene ført til at vi antar at følsomheten for ICI-myokarditt kan være under påvirkning av genetiske faktorer i HLA-gener, men også andre steder i genomet. Derfor foreslår etterforskerne å utføre en genetisk studie for å identifisere vanlige og sjeldne varianter assosiert med risikoen for myokarditt indusert av ICI hos kreftpasienter.

Hovedhypotesen for dette foreslåtte arbeidet er at vanlig og/eller sjelden polymorfisme med stor effektstørrelse kan disponere for forekomsten av myokarditt/myotoksisitet indusert av immunsjekkpunkthemmere.