Immuunitarkistuspisteen estäjien aiheuttaman sydänlihastulehduksen geneettiset tekijät (GICICA-Control)

Immuunitarkistuspisteen estäjät (ICI) ovat vallankumouksellisia syövän vastaisia ​​lääkkeitä, jotka on indikoitu ja aktiivisia useissa eri syöpätyypeissä. Hyväksytyt ICI:t sisältävät vasta-aineita, jotka kohdistuvat ja estävät neljää päämolekyyliä, jotka normaalisti heikentävät immuunijärjestelmän aktivaatiota: CTLA4 (sytotoksinen T-lymfosyyttiantigeeni 4), LAG3 (lymfosyyttiaktivaatiogeeni 3), PD1 (ohjelmoitu solukuolemaproteiini 1) ja sen ligandi (PDL1). ). Erityisesti noin 30-40 muun molekyylin sarjaa pidetään immuunijärjestelmän tarkistuspistejärjestelmän avaina ja tällä hetkellä tutkitaan mahdollisina lääkekohteena. ICI:n suurin haittapuoli on immuunijärjestelmään liittyvien haittatapahtumien (irAE) ilmaantuvuus, joka tapahtuu immuunijärjestelmän vapautumisen jälkeen ja jotka voivat mahdollisesti vaikuttaa mihin tahansa elimeen ja lopulta olla hengenvaarallisia. IrAE:stä sydänlihastulehdus on harvinainen (0,25–1 % ICI-hoidetuista potilaista), mutta se on henkeä uhkaavin irAE (kuolleisuus jopa 50 %). ICI-sydänlihastulehdus ilmaantuu nopeasti ICI:n alkamisen jälkeen (1-3 annosta) ja sitä ohjaavat pääasiassa T-solut ja makrofagit, jotka tunkeutuvat lihaksiin, mukaan lukien sydämeen ja johtavat sen nekroosiin, mikä ilmenee kliinisesti kuolemaan johtavina rytmihäiriöinä ja kardiogeenisinä sokkeina. Toinen tämän ICI:n aiheuttaman myotoksisen oireyhtymän keskeinen kliininen piirre on ICI-sydänlihastulehduksen ja ICI-myosiitin samanaikainen esiintyminen, joka vaikuttaa käytännöllisesti katsoen mihin tahansa muuhun lihakseen (mahdollisesti matkii ICI-myasthenia gravista), mukaan lukien hengityslihakset, jotka voivat johtaa vakavaan hyperkapniaan ja kuolemaan. . Tämän mekanismin laukaisee ICI, joka tehostaa sytotoksisten T-solujen alajoukkoa, joka tunnistaa syyllisen lihaksissa sijaitsevan kohdeantigeenin. ICI-sydänlihastulehduksen ja ICI-myosiitin samanaikaisen esiintymisen on raportoitu olevan lähes yleistä (>90 %) mahdollisessa peräkkäisessä 40 ICI-sydänlihastulehduksen kohortissa, joille on tehty sydän- ja lihasbiopsia.

Ihmisen leukosyyttiantigeeni (HLA) ovat tärkeitä solun pinnan proteiineja, jotka ovat vastuussa immuunijärjestelmän säätelystä, erityisesti toimimalla siten, että antigeeniä esittelevät solut (esim. makrofagit) esittelevät syyllisiä antigeenejä T-lymfosyyteille, mikä laukaisee kantavien solujen tuhoutumisen/toleranssin. syyllinen antigeeni organismissa. HLA-järjestelmä (geenikompleksi kromosomissa 6) on ihmisen genomin polymorfisin alue/lokus, ja se on liitetty suojaan ja alttiuteen laajalle joukolle infektio-, pahanlaatuisia ja autoimmuunisairauksia, mukaan lukien sydänlihastulehdus. Kahden viime vuosikymmenen aikana HLA-luokan I alleelit ovat olleet vahvasti yhteydessä T-soluvälitteisiin lääkeyliherkkyysreaktioihin. Esimerkiksi abakaviiri-yliherkkyyden ja HLA-B*57:01:n tapauksessa negatiivinen ennustearvo on 100 %, ja testattavia potilaita tarvitaan vain vähän (kymmeniä) yksittäisen tapauksen estämiseksi, mikä on johtanut kestävä ja tehokas globaali reseptiä edeltävä kustannustehokas seulontastrategia, jota FDA:n kaltaiset säädökset edellyttävät. Itse asiassa vain 18 potilasta, joilla oli abakaviiriin liittyvä yliherkkyys verrattuna ~160 lääkkeensietokykyyn, tarvittiin tunnistamaan yhteys HLA-B*57:01-alleeliin, jonka esiintymistiheys oli 78 % tapauksissa verrattuna 2 %:iin lääkettä sietäneissä verrokeissa. Samanlaisia ​​esimerkkejä, joilla on verrattavissa oleva vaikutusten suuruus, eli korkea esiintyvyys (~ 30-70 %) riskialleelia tapauksissa ja alhainen esiintyvyys (~ 2 %) kontrolleissa, on havaittu erilaisilla HLA:illa (esim. -B,-C, -A,-DRB1) alleelit ja autoimmuunisairaudet (esim. karbamatsepiini-toksidermia, allopurinoli-toksidermia, flukloksasilliini-hepatiitti ja statiinit-nekrotisoivat myopatiat).

Kaiken kaikkiaan nämä havainnot ovat saaneet meidät olettamaan, että herkkyys ICI-sydänlihastulehdukselle voi olla geneettisten tekijöiden vaikutuksen alaista HLA-geeneissä, mutta myös muualla genomissa. Siksi tutkijat ehdottavat geneettisen tutkimuksen suorittamista yleisten ja harvinaisten varianttien tunnistamiseksi, jotka liittyvät ICI:n aiheuttamaan sydänlihastulehduksen riskiin syöpäpotilailla.

Tämän ehdotetun työn päähypoteesi on, että yleinen ja/tai harvinainen polymorfismi, jolla on suuri vaikutuskoko, saattaa altistaa immuunitarkistuspisteen estäjien aiheuttaman sydänlihastulehduksen/myotoksisuuksien ilmaantuvuuden.