Determinantes genéticos de la miocarditis inducida por inhibidores de puntos de control inmunológico (GICICA-Control)
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
Los inhibidores de puntos de control inmunológico (ICI) son terapias anticancerígenas revolucionarias indicadas y activas en múltiples tipos de cáncer diferentes. Los ICI aprobados incluyen anticuerpos que se dirigen y bloquean cuatro moléculas principales, que normalmente atenuan la activación del sistema inmunológico: CTLA4 (antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos), LAG3 (gen 3 de activación de linfocitos), PD1 (proteína 1 de muerte celular programada) y su ligando (PDL1). ). En particular, un conjunto de entre 30 y 40 moléculas más se consideran clave en el sistema de puntos de control inmunológico y actualmente se investigan como posibles objetivos farmacológicos. Un principal inconveniente de la ICI es la incidencia de eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico (iraE), que ocurren después de activar el sistema inmunológico y que potencialmente pueden afectar cualquier órgano y eventualmente ser fatales. Entre los IrAE, la miocarditis es rara (0,25-1% de los pacientes tratados con ICI), pero es el IRAE que pone en mayor riesgo la vida (hasta un 50% de mortalidad). La miocarditis por ICI ocurre rápidamente después del inicio de ICI (1-3 dosis) y es impulsada principalmente por células T y macrófagos que se infiltran en los músculos, incluido el corazón, y provocan su necrosis, que se manifiesta clínicamente con arritmias fatales y shock cardiogénico. Otra característica clínica clave de este síndrome miotóxico inducido por ICI es la coexistencia de miocarditis ICI con miositis ICI que afecta prácticamente a cualquier otro músculo (potencialmente imitando la miastenia gravis ICI), incluidos los músculos respiratorios, lo que puede provocar hipercapnia grave y muerte. . Este mecanismo se activa cuando ICI estimula un subconjunto de células T citotóxicas que reconocen un antígeno objetivo muscular culpable ubicado en los músculos. Se ha informado que la coexistencia de miocarditis ICI con miositis ICI es casi universal (>90%) en una cohorte prospectiva consecutiva de 40 miocarditis ICI con biopsias cardíacas y musculares realizadas.
Los antígenos leucocitarios humanos (HLA) son proteínas clave de la superficie celular responsables de la regulación del sistema inmunológico, en particular actuando a través de la presentación de antígenos culpables por parte de las células presentadoras de antígenos (por ejemplo, macrófagos) a los linfocitos T, lo que desencadena la destrucción/tolerancia de las células portadoras. el antígeno culpable en el organismo. El sistema HLA (un complejo de genes en el cromosoma 6) es la región/locus más polimórfico del genoma humano y se ha asociado con protección y predisposición a una amplia gama de enfermedades infecciosas, malignas y autoinmunes, incluida la miocarditis. En las últimas dos décadas, los alelos HLA clase I se han asociado fuertemente con reacciones de hipersensibilidad a fármacos mediadas por células T. Por ejemplo, en el caso de la hipersensibilidad al abacavir y al HLA-B*57:01, el valor predictivo negativo es del 100% y es necesario realizar pruebas a un número reducido de pacientes (docenas) para prevenir un solo caso, lo que ha llevado a una estrategia de detección rentable, duradera y efectiva a nivel global, previa a la prescripción, requerida por organismos reguladores como la FDA. De hecho, solo se necesitaron 18 pacientes con hipersensibilidad asociada a abacavir frente a ~160 pacientes tolerantes a los medicamentos para identificar la asociación con el alelo HLA-B*57:01 que demostró una frecuencia del 78 % en los casos frente al 2 % en los controles tolerantes a los medicamentos. Se han observado ejemplos similares con efectos de magnitud comparable, es decir, alta frecuencia (~30%-70%) de alelos de riesgo en los casos y baja frecuencia (~2%) en los controles, con varios HLA (p. ej., -B, -C, -A,-DRB1) y enfermedades autoinmunes (por ejemplo, carbamazepina-Toxidermia, alopurinol-Toxidermia, flucloxacilina-hepatitis y miopatías necrotizantes (estatinas).
En conjunto, estas observaciones nos han llevado a plantear la hipótesis de que la susceptibilidad a la miocarditis ICI podría estar bajo la influencia de factores genéticos dentro de los genes HLA pero también en otras partes del genoma. Por tanto, los investigadores proponen realizar un estudio genético para identificar variantes comunes y raras asociadas con el riesgo de miocarditis inducida por ICI en pacientes con cáncer.
La principal hipótesis de este trabajo propuesto es que un polimorfismo común y/o raro con un tamaño de efecto grande podría predisponer a la incidencia de miocarditis/miotoxicidades inducidas por inhibidores de puntos de control inmunológico.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Joe Elie SALEM, Pr
- Número de teléfono: 01 42 17 85 35
- Correo electrónico: joe-elie.salem@aphp.fr
Ubicaciones de estudio
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Paris, Francia, 75013
- Reclutamiento
- Hôpital Pitie Salpétrière
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Contacto:
- Joe Elie SALEM, Pr
- Número de teléfono: 01 42 17 85 35
- Correo electrónico: joe-elie.salem@aphp.fr
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Método de muestreo
Población de estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Los pacientes con cáncer que recibieron ICI durante al menos 3 meses con un mínimo de 2 dosis de ICI no tuvieron ninguna apariencia (en comparación con el valor inicial conocido antes de ICI) de nuevos síntomas cardiomusculares o anomalía del ECG o aumento de WMA o troponina-T (por encima del LSN). si es normal antes del inicio de ICI, o más del doble de su valor inicial de troponina-T si es anormal antes de iniciar ICI).
- Firma de consentimiento informado antes de cualquier procedimiento de ensayo por parte del paciente.
- Pacientes cubiertos por el régimen de seguridad social (excepto AME).
Criterios de exclusión:
- Edad <18 años.
- Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia
- Personas bajo medida de protección legal (medidas de salvaguardia)
Criterios de exclusión específicos para el subestudio de imágenes por resonancia magnética (RM)
- Pacientes con contraindicación para la resonancia magnética (claustrofobia, algunos equipos con propiedades magnéticas: marcapasos, equipos ferromagnéticos, etc.)
- Intolerancia al gadolinio o insuficiencia renal grave (TFG<30 ml/min/1,73 m2).
Es de destacar que los otros grupos de pacientes necesitaban completar este estudio; es decir, los pacientes con sospecha refutada de miocarditis ICI que servirán como controles, y los pacientes con miocarditis ICI (casos) se incluyen en otro protocolo (NCT05454527)
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
Cohortes e Intervenciones
Grupo / Cohorte |
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Pacientes tolerantes a ICI sin sospecha de miotoxicidad (Controles)
300 pacientes que recibieron ICI durante al menos 3 meses y recibieron un mínimo de 2 dosis de ICI que no presentaban (en comparación con el valor inicial conocido antes de ICI) nuevos síntomas cardiomusculares o anomalías en el ECG, anomalías en el movimiento de la pared o aumento de troponina-T (por encima de Límite superior normal si es normal antes del inicio de ICI, o más del doble de su valor inicial de troponina-T si es anormal antes de iniciar ICI)
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Pacientes con sospecha refutada de miocarditis ICI (controles)
100 Pacientes con cáncer tratados con ICI y con miocarditis definitiva inducida por ICI según los últimos criterios diagnósticos actualizados
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ICI-Casos de Miocarditis (Casos)
100 pacientes con cáncer tratados con ICI ingresados por sospecha de miocarditis por ICI y posteriormente enfermados
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Identificar variantes comunes y raras en regiones HLA y en otras partes del genoma asociadas con la miocarditis ICI.
Periodo de tiempo: Línea de base antes del inicio de ICI y un punto de seguimiento entre 3 y 6 meses después de ICI
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-Identificar variantes comunes de un solo nucleótido (SNV) asociadas con miocarditis ICI, como variantes en regiones HLA con un estudio de asociación de todo el genoma utilizando 100 ICIM y 400 controles ICI.
Cualquier asociación que alcance los niveles de significancia de todo el genoma de 5.10-8, así como cualquier mapeo de asociación con HLA candidato y genes de puntos de control inmunológico con valor p <10-5, se probará para su replicación en una cohorte de validación internacional externa.
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Línea de base antes del inicio de ICI y un punto de seguimiento entre 3 y 6 meses después de ICI
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Identificar variantes comunes y raras en regiones HLA y en otras partes del genoma asociadas con ICI
Periodo de tiempo: Línea de base antes del inicio de ICI y un punto de seguimiento entre 3 y 6 meses después de ICI
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-Secuenciar todas las regiones codificantes de proteínas del genoma de todos los pacientes para identificar SNV extremadamente raros asociados con un fuerte riesgo de miocarditis ICI.
Los investigadores se centrarán en la búsqueda de SNV raros que estén presentes solo en el grupo de pacientes con miocarditis ICI y priorizarán aquellos con un alto efecto nocivo previsto y mapeo de genes candidatos (genes de inmunidad, genes cardíacos). Las variantes/genes candidatos se explorarán más a fondo en una cohorte de validación internacional y mediante estudios funcionales utilizando un modelo de ratón que fenocopia la condición de miocarditis ICI.
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Línea de base antes del inicio de ICI y un punto de seguimiento entre 3 y 6 meses después de ICI
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cree una puntuación de riesgo poligénico (PRS) basada en variantes comunes para discriminar los controles ICIM frente a ICI.
Periodo de tiempo: Línea de base antes del inicio de ICI y un punto de seguimiento entre 3 y 6 meses después de ICI
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Se construirá un PRS utilizando la combinación de polimorfismos comunes asociados con la miocarditis ICI.
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Línea de base antes del inicio de ICI y un punto de seguimiento entre 3 y 6 meses después de ICI
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Estudiar el impacto de la edad, el sexo, el tipo de cáncer, el tipo de inmunoterapias y la raza en la penetrancia del alelo de riesgo identificado asociado con la miocarditis ICI
Periodo de tiempo: Línea de base antes del inicio de ICI y un punto de seguimiento entre 3 y 6 meses después de ICI
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Se derivará un modelo multivariable que integra tanto la PRS junto con variables clínicas que incluyen edad, sexo, raza, tipo de cáncer, tipo de inmunoterapias y se investigarán sus capacidades discriminatorias utilizando curvas ROC (características operativas del receptor).
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Línea de base antes del inicio de ICI y un punto de seguimiento entre 3 y 6 meses después de ICI
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Estudiar el impacto de la edad, el sexo, el tipo de cáncer, el tipo de inmunoterapias y la raza en la penetrancia del alelo de riesgo identificado asociado con la miocarditis ICI
Periodo de tiempo: Línea de base antes del inicio de ICI y un punto de seguimiento entre 3 y 6 meses después de ICI
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Se derivará un modelo multivariable que integra tanto el PRS junto con variables clínicas que incluyen edad, sexo, raza, tipo de cáncer, tipo de inmunoterapias y se investigarán sus capacidades discriminatorias utilizando NRI (índice de reclasificación neta).
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Línea de base antes del inicio de ICI y un punto de seguimiento entre 3 y 6 meses después de ICI
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Estudiar el impacto de la edad, el sexo, el tipo de cáncer, el tipo de inmunoterapias y la raza en la penetrancia del alelo de riesgo identificado asociado con la miocarditis ICI
Periodo de tiempo: Línea de base antes del inicio de ICI y un punto de seguimiento entre 3 y 6 meses después de ICI
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Se derivará un modelo multivariable que integra tanto la PRS junto con variables clínicas que incluyen edad, sexo, raza, tipo de cáncer, tipo de inmunoterapias y se investigarán sus capacidades discriminatorias utilizando IDI (mejora de la discriminación integrada).
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Línea de base antes del inicio de ICI y un punto de seguimiento entre 3 y 6 meses después de ICI
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Cálculo de las propiedades diagnósticas de cualquier SNV/PRS relevante asociada con miocarditis ICI versus miocarditis ICI inicialmente sospechada y posteriormente refutada
Periodo de tiempo: Línea de base antes del inicio de ICI y un punto de seguimiento entre 3 y 6 meses después de ICI
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Calcule las propiedades diagnósticas (curvas ROC) de cualquier SNV/PRS relevante asociado con miocarditis ICI versus miocarditis ICI inicialmente sospechada y posteriormente refutada calculando el número de pacientes a analizar para predecir un evento de miocarditis ICI
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Línea de base antes del inicio de ICI y un punto de seguimiento entre 3 y 6 meses después de ICI
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Cálculo de las propiedades diagnósticas de cualquier SNV/PRS relevante asociada con miocarditis ICI versus miocarditis ICI inicialmente sospechada y posteriormente refutada
Periodo de tiempo: Línea de base antes del inicio de ICI y un punto de seguimiento entre 3 y 6 meses después de ICI
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Calcule las propiedades diagnósticas (curvas ROC) de cualquier SNV/PRS relevante asociada con miocarditis ICI versus miocarditis ICI inicialmente sospechada y posteriormente refutada mediante el cálculo de la sensibilidad.
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Línea de base antes del inicio de ICI y un punto de seguimiento entre 3 y 6 meses después de ICI
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Cálculo de las propiedades diagnósticas de cualquier SNV/PRS relevante asociada con miocarditis ICI versus miocarditis ICI inicialmente sospechada y posteriormente refutada
Periodo de tiempo: Línea de base antes del inicio de ICI y un punto de seguimiento entre 3 y 6 meses después de ICI
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Calcule las propiedades diagnósticas (curvas ROC) de cualquier SNV/PRS relevante asociada con miocarditis ICI versus miocarditis ICI inicialmente sospechada y posteriormente refutada mediante el cálculo de la especificidad.
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Línea de base antes del inicio de ICI y un punto de seguimiento entre 3 y 6 meses después de ICI
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Cálculo de las propiedades diagnósticas de cualquier SNV/PRS relevante asociada con miocarditis ICI versus miocarditis ICI inicialmente sospechada y posteriormente refutada
Periodo de tiempo: Línea de base antes del inicio de ICI y un punto de seguimiento entre 3 y 6 meses después de ICI
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Calcule las propiedades diagnósticas (curvas ROC) de cualquier SNV/PRS relevante asociada con miocarditis ICI versus miocarditis ICI inicialmente sospechada y posteriormente refutada calculando el valor predictivo positivo.
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Línea de base antes del inicio de ICI y un punto de seguimiento entre 3 y 6 meses después de ICI
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Cálculo de las propiedades diagnósticas de cualquier SNV/PRS relevante asociada con miocarditis ICI versus miocarditis ICI inicialmente sospechada y posteriormente refutada
Periodo de tiempo: Línea de base antes del inicio de ICI y un punto de seguimiento entre 3 y 6 meses después de ICI
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Calcule las propiedades diagnósticas (curvas ROC) de cualquier SNV/PRS relevante asociada con miocarditis ICI versus miocarditis ICI inicialmente sospechada y posteriormente refutada calculando el valor predictivo negativo.
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Línea de base antes del inicio de ICI y un punto de seguimiento entre 3 y 6 meses después de ICI
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Estudiar los efectos de ICI sobre la homeostasis de los músculos periféricos en el control de ICI
Periodo de tiempo: Biopsias de músculos periféricos realizadas antes del inicio de ICI y dentro de los 3 a 6 meses posteriores al inicio de ICI
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Estudiar los cambios histopatológicos (recuento de células inmunes) en músculos periféricos de control de ICI
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Biopsias de músculos periféricos realizadas antes del inicio de ICI y dentro de los 3 a 6 meses posteriores al inicio de ICI
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Estudiar los cambios cardíacos y diafragmáticos en el tratamiento con ICI.
Periodo de tiempo: Exámenes realizados una vez antes del inicio de ICI y dentro de los 3 a 6 meses posteriores al inicio de ICI
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Estudiar los biomarcadores cardiomusculares que circulan sobre las variaciones de ICI (niveles de troponina)
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Exámenes realizados una vez antes del inicio de ICI y dentro de los 3 a 6 meses posteriores al inicio de ICI
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Estudiar los cambios cardíacos y diafragmáticos en el tratamiento con ICI.
Periodo de tiempo: Exámenes realizados una vez antes del inicio de ICI y dentro de los 3 a 6 meses posteriores al inicio de ICI
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Estudiar los biomarcadores cardiomusculares que circulan sobre las variaciones de ICI (niveles de creatina-quinasa)
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Exámenes realizados una vez antes del inicio de ICI y dentro de los 3 a 6 meses posteriores al inicio de ICI
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Estudiar los cambios cardíacos y diafragmáticos en el tratamiento con ICI.
Periodo de tiempo: Exámenes realizados una vez antes del inicio de ICI y dentro de los 3 a 6 meses posteriores al inicio de ICI
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Estudiar los cambios funcionales cardíacos en ICI evaluados mediante ecocardiografía.
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Exámenes realizados una vez antes del inicio de ICI y dentro de los 3 a 6 meses posteriores al inicio de ICI
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Estudiar los cambios cardíacos y diafragmáticos en el tratamiento con ICI.
Periodo de tiempo: Exámenes realizados una vez antes del inicio de ICI y dentro de los 3 a 6 meses posteriores al inicio de ICI
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Estudiar los cambios funcionales cardíacos en ICI evaluados mediante resonancia magnética
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Exámenes realizados una vez antes del inicio de ICI y dentro de los 3 a 6 meses posteriores al inicio de ICI
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Estudiar los cambios cardíacos y diafragmáticos en el tratamiento con ICI.
Periodo de tiempo: Exámenes realizados una vez antes del inicio de ICI y dentro de los 3 a 6 meses posteriores al inicio de ICI
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Estudiar los cambios funcionales diafragmáticos en ICI evaluados mediante ecografía.
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Exámenes realizados una vez antes del inicio de ICI y dentro de los 3 a 6 meses posteriores al inicio de ICI
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Estudiar los cambios cardíacos y diafragmáticos en el tratamiento con ICI.
Periodo de tiempo: Exámenes realizados una vez antes del inicio de ICI y dentro de los 3 a 6 meses posteriores al inicio de ICI
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Estudiar los cambios funcionales diafragmáticos en ICI evaluados mediante resonancia magnética
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Exámenes realizados una vez antes del inicio de ICI y dentro de los 3 a 6 meses posteriores al inicio de ICI
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Construcción de un PRS utilizando la combinación de polimorfismos comunes asociados con la respuesta ICI-cáncer
Periodo de tiempo: Línea de base antes del inicio de ICI y un punto de seguimiento entre 3 y 6 meses después de ICI
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Se construirá un PRS utilizando la combinación de polimorfismos comunes asociados con la respuesta ICI-cáncer.
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Línea de base antes del inicio de ICI y un punto de seguimiento entre 3 y 6 meses después de ICI
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Joe Elie SALEM, Pr, Assitance publique - Hôpitaux de Paris
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- APHP220921
- 2024-A00410-47 (Otro identificador: ANSM)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Los procedimientos llevados a cabo ante la autoridad francesa de privacidad de datos (CNIL, Commission nationale de l'informatique et des libertés) no prevén la transmisión de la base de datos, ni tampoco los documentos de información y consentimiento firmados por los pacientes.
No obstante, se puede considerar la consulta por parte del consejo editorial o de los investigadores interesados de los datos de los participantes individuales que subyacen a los resultados informados en el artículo después de la desidentificación, sujeto a la determinación previa de los términos y condiciones de dicha consulta y con respeto al cumplimiento de las regulaciones aplicables.
Marco de tiempo para compartir IPD
Criterios de acceso compartido de IPD
Tipo de información de apoyo para compartir IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDIO
- SAVIA
- CIF
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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