Genetické determinanty myokarditidy indukované inhibitory imunitního kontrolního bodu (GICICA-Control)

Inhibitory imunitního kontrolního bodu (ICI) jsou revoluční protinádorová terapeutika indikovaná a aktivní u mnoha různých typů rakoviny. Schválené ICI zahrnují protilátky zacílené a blokující čtyři hlavní molekuly, které normálně zmírňují aktivaci imunitního systému: CTLA4 (cytotoxický T-lymfocytární antigen 4), LAG3 (Lymphocyte Activation Gene-3), PD1 (Programmed cell Death protein 1) a jeho ligand (PDL1 ). Je pozoruhodné, že soubor ~30-40 dalších molekul je považován za klíčový v systému imunitních kontrolních bodů a v současné době je zkoumán jako potenciální lékové cíle. Hlavní nevýhodou ICI je výskyt imunitních nežádoucích příhod (irAE), ke kterým dochází po uvolnění imunitního systému a které mohou potenciálně ovlivnit jakýkoli orgán a případně být smrtelné. Mezi IrAE je myokarditida vzácná (0,25-1 % pacientů léčených ICI), ale je život ohrožující irAE (až 50% mortalita). ICI-myokarditida se objevuje rychle po zahájení ICI (1-3 dávky) a je způsobena hlavně T-buňkami a makrofágy infiltrujícími svaly včetně srdce a vedoucí k jeho nekróze, která se klinicky manifestuje fatálními arytmiemi a kardiogenním šokem. Dalším klíčovým klinickým rysem tohoto myotoxického syndromu vyvolaného ICI je současný výskyt ICI-myokarditidy s ICI-myozitidou postihující prakticky jakýkoli jiný sval (potenciálně napodobující ICI-myasthenia gravis), včetně dýchacích svalů, což může vést k těžké hyperkapnii a smrti. . Tento mechanismus je spuštěn tím, že ICI zesílí podskupinu cytotoxických T-buněk rozpoznávajících svalový cílový antigen nacházející se na svalech. Současný výskyt ICI-myokarditidy s ICI-myozitidou byl hlášen jako téměř univerzální (>90 %) v prospektivní po sobě jdoucí kohortě 40 ICI-myokarditidy s provedenými srdečními a svalovými biopsiemi.

Lidský leukocytární antigen (HLA) jsou klíčové proteiny buněčného povrchu zodpovědné za regulaci imunitního systému, zejména působením na antigeny prezentující antigeny buňkami prezentujícími antigen (např. antigen viníka v organismu. Systém HLA (komplex genů na chromozomu 6) je nejvíce polymorfní oblastí/lokusem v lidském genomu a je spojován s ochranou a predispozicí k široké škále infekčních, maligních a autoimunitních onemocnění včetně myokarditidy. V posledních dvou desetiletích byly alely HLA třídy I silně spojeny s reakcemi přecitlivělosti na léky zprostředkovanými T-buňkami. Například v případě přecitlivělosti na abakavir a HLA-B*57:01 je negativní prediktivní hodnota 100 % a je potřeba testovat nízký počet pacientů (desítky), aby se předešlo jedinému případu, což vedlo k trvanlivá a účinná globální strategie nákladově efektivního screeningu na předpis, kterou vyžadují regulační orgány, jako je FDA. K identifikaci asociace s alelou HLA-B*57:01, která prokázala frekvenci 78 % v případech oproti 2 % u kontrol tolerujících léky, bylo skutečně zapotřebí pouze 18 pacientů s hypersenzitivitou spojenou s abakavirem oproti ~160 lékově tolerantním. Podobné příklady se srovnatelnou velikostí účinků, tj. vysoká frekvence (~30%-70%) rizikových alel u případů a nízká frekvence (~2%) u kontrol, byly pozorovány u různých HLA (např. -B,-C, -A,-DRB1) alely a autoimunitní stavy (např. karbamazepin-Toxidermie, allopurinol-Toxidermie, flukloxacilin-hepatitida a statiny-nekrotizující myopatie).

Celkově nás tato pozorování vedla k hypotéze, že náchylnost k ICI-myokarditidě by mohla být pod vlivem genetických faktorů v genech HLA, ale také jinde v genomu. Vyšetřovatelé proto navrhují provést genetickou studii k identifikaci běžných a vzácných variant spojených s rizikem myokarditidy vyvolané ICI u pacientů s rakovinou.

Hlavní hypotézou této navrhované práce je, že běžný a/nebo vzácný polymorfismus s velkou velikostí účinku může predisponovat k incidenci myokarditidy/myotoxicity vyvolané inhibitory imunitního kontrolního bodu.