Генетические детерминанты миокардита, индуцированного ингибиторами иммунных контрольных точек (GICICA-Control)

Ингибиторы иммунных контрольных точек (ICI) — это революционные противораковые препараты, показанные и активные при различных типах рака. Утвержденные ICI включают антитела, нацеленные и блокирующие четыре основные молекулы, которые обычно подавляют активацию иммунной системы: CTLA4 (антиген цитотоксических Т-лимфоцитов 4), LAG3 (ген активации лимфоцитов-3), PD1 (белок 1 запрограммированной гибели клеток) и его лиганд (PDL1). ). Примечательно, что набор из примерно 30-40 других молекул считается ключевым в системе иммунных контрольных точек и в настоящее время исследуется в качестве потенциальных мишеней для лекарств. Основным недостатком ICI является частота нежелательных явлений, связанных с иммунитетом (irAE), возникающих после активизации иммунной системы и которые потенциально могут повлиять на любой орган и в конечном итоге привести к летальному исходу. Среди ИРАЭ миокардит встречается редко (0,25-1% пациентов, получавших лечение ИКИ), но является наиболее опасным для жизни ИРАЭ (смертность до 50%). ИЦИ-миокардит возникает быстро после начала ИКИ (1-3 дозы) и обусловлен преимущественно Т-клетками и макрофагами, инфильтрирующими мышцы, включая сердце, и приводящими к его некрозу, что клинически проявляется фатальными аритмиями и кардиогенным шоком. Другой ключевой клинической особенностью этого миотоксического синдрома, индуцированного ICI, является сочетание ICI-миокардита с ICI-миозитом, поражающим практически любую другую мышцу (потенциально имитируя ICI-миастению), включая дыхательные мышцы, что может привести к тяжелой гиперкапнии и смерти. . Этот механизм запускается ICI, усиливающим подмножество цитотоксических Т-клеток, распознающих виновный мышечный целевой антиген, расположенный на мышцах. Сообщалось, что сочетание ICI-миокардита с ICI-миозитом было почти универсальным (>90%) в проспективной последовательной когорте из 40 ICI-миокардитов с выполненной сердечной и мышечной биопсией.

Человеческий лейкоцитарный антиген (HLA) — это ключевые белки клеточной поверхности, ответственные за регуляцию иммунной системы, в частности, действуя посредством презентации антиген-представляющих клеток (например, макрофагов) Т-лимфоцитам, вызывая разрушение/толерантность клеток, несущих виновный антиген в организме. Система HLA (комплекс генов на хромосоме 6) является наиболее полиморфной областью/локусом в геноме человека и связана с защитой и предрасположенностью к широкому спектру инфекционных, злокачественных и аутоиммунных заболеваний, включая миокардит. В последние два десятилетия аллели HLA класса I были тесно связаны с Т-клеточно-опосредованными реакциями гиперчувствительности к лекарствам. Например, в случае гиперчувствительности к абакавиру и HLA-B*57:01 прогностическая ценность отрицательного результата составляет 100%, и необходимо обследовать небольшое количество пациентов (десятки), чтобы предотвратить единичный случай, что привело к надежная и эффективная глобальная экономически эффективная стратегия скрининга по рецепту врача, требуемая такими регулирующими органами, как FDA. Действительно, для выявления связи с аллелем HLA-B*57:01 потребовалось всего 18 пациентов с гиперчувствительностью, связанной с абакавиром, и около 160 пациентов с толерантностью к препарату, что продемонстрировало частоту 78% в случаях против 2% в контрольной группе с толерантностью к препарату. Подобные примеры со сравнимой величиной эффектов, т.е. высокая частота (~30%-70%) аллелей риска в случаях и низкая частота (~2%) в контрольной группе, наблюдались с различными HLA (например, -B, -C, -A,-DRB1) аллели и аутоиммунные состояния (например, карбамазепин-токсидермия, аллопуринол-токсидермия, флуклоксациллин-гепатит и статинонекротические миопатии).

В целом эти наблюдения привели нас к гипотезе, что предрасположенность к ICI-миокардиту может находиться под влиянием генетических факторов внутри генов HLA, а также в других частях генома. Поэтому исследователи предлагают провести генетическое исследование для выявления распространенных и редких вариантов, связанных с риском развития миокардита, индуцированного ИКИ, у онкологических больных.

Основная гипотеза предлагаемой работы заключается в том, что распространенный и/или редкий полиморфизм с большой величиной эффекта может предрасполагать к возникновению миокардита/миотоксичности, вызванной ингибиторами иммунных контрольных точек.