NF1 および MPNST 患者における MEK および MDM2 阻害を評価する初期段階研究 (MEKMDM2)

包含基準:

• 年齢: パート A および C: 18 歳以上 年齢: パート B: 12 歳以上 (最小 BSA ≥0.55m2)
• パート A および B: 切除不能または転移性が組織学的に確認された NF1 関連 MPNST を有する患者。 パート C: NF1 および ANNUBP の患者。 Miettinen らの Human Pathol に基づく診断基準:
• 測定可能な疾患: 患者は、RECISTv1.1 によって測定可能な疾患を患っていなければなりません。 ベースラインの放射線スキャンは、治療開始から 4 週間以内に実行する必要があります。
• 治療法の選択肢: パート A および B: 患者は、1 つ以上の細胞傷害性化学療法の以前のレジメン後に進行を経験していなければなりません。 細胞傷害性化学療法を拒否した患者、または細胞傷害性化学療法を受ける前にこのプロトコルでの治療が患者にとって最善であると現地治験責任医師が判断した患者も対象となります。 パート C: 外科的切除を予定している ANNUBP 患者

• 事前の治療

  • 患者は、慢性グレード1毒性および脱毛症を除き、この研究に参加する前に、以前のすべての化学療法、免疫療法、または放射線療法による急性毒性影響から完全に回復していなければなりません。
  • 研究に参加する前に患者が受けた可能性のある以前の化学療法レジメンの数に制限はありません。
  • 骨髄抑制性化学療法：すべての骨髄抑制性抗がん剤の最終投与は、試験参加の少なくとも 3 週間（21 日以上）前に行われなければなりません（ニトロソウレア以前の場合は 42 日）。
  • 免疫療法：免疫療法（モノクローナル抗体またはワクチン）の最後の投与は、研究参加の少なくとも4週間前でなければなりません。
  • 骨髄抑制作用があることが知られていない抗がん剤（例、血小板やANC数の減少と関連がない）：抗がん剤の最後の投与から7日以上経過している。
  • 放射線療法: 骨髄を含む骨 (骨盤、脊椎、頭蓋骨) の 25% 以上への最後の放射線照射は、研究参加の少なくとも 4 週間前でなければなりません。 他のすべての局所緩和的（限られたポート）放射線の最後の投与は、研究参加の少なくとも 2 週間前でなければなりません。
  • 幹細胞移植。 自家幹細胞移植後少なくとも2か月、または同種異系移植後少なくとも3か月が経過し、移植片対宿主病の証拠がなく毒性から回復し、必要に応じて安定用量の免疫抑制剤を投与されている。
  • 成長因子。 フィルグラスチム、サルグラモスチム、エリスロポエチンなどのコロニー刺激因子の最終投与は、試験参加の少なくとも 1 週間前である必要があり、ペグフィルグラスチムなどの長時間作用型コロニー刺激因子の最終投与は少なくとも 2 週間前である必要があります。エントリーの勉強をするために。
• 併用療法: 他の抗がん療法 (化学療法、生物学的療法、放射線療法) は許可されません。

• パフォーマンスステータス

  • Lansky/Karnofsky パフォーマンス レベル ≥ 50% 。 車椅子に拘束されている参加者、または機械的呼吸補助の必要性により可動性が制限されている参加者（気管切開または持続気道陽圧を必要とする気道 PN など）で、ランスキー パフォーマンスが 40 以上でなければなりません（パフォーマンス ステータス スケールに関連する付録）。
  • 18歳以上の患者：東部協力腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンスステータスが0または1で、ベースラインまたは初回投与日前の過去2週間に悪化がない。
  • 麻痺や運動能力の低下により歩くことはできないが、車椅子を使用することはできる患者は、パフォーマンススコアを計算する目的で歩行可能であるとみなされます。

• 血液機能

  • ヘモグロビン ≥9.0 g/dL (輸血可能)
  • 末梢好中球絶対数（ANC）≧1000/μL
  • 血小板数 ≥75,000/μL (輸血非依存性 (登録前少なくとも 7 日間は輸血なし))

• 肝機能

  • 総ビリルビンは正常上限値 (ULN) の 1.5 倍以下、またはギルバート症候群 (非抱合型高ビリルビン血症) が確認されている場合は ULN の 3 倍以下でなければなりません。
  • SGOT (AST)/SGPT (ALT) は ULN の 3.0 倍以下でなければなりません
• 腎機能: 血清クレアチニン ≤ ULN の 1.5 倍、またはクレアチニン クリアランス > 60 ml/分/1.73m2

• 心臓機能:

  • 施設の正常値別のECHOによる正常駆出率（登録後4週間以内）
  • QTc ≤ 450msec (登録後 4 週間以内)
• 妊娠可能な男性と妊娠の可能性のある女性は、効果的な避妊方法を使用することに同意する必要があります。
• CNS 疾患：中枢神経系疾患の患者は、CNS 転移性疾患部位に対して以前に放射線療法または手術を受けており、4 週間の時点で臨床的進行または疾患が安定しているという証拠がない場合に登録の資格があります。

除外基準:

• 以下を除く別の原発性悪性腫瘍の病歴:

  • 治癒目的で治療され、研究介入の最初の投与の2年以上前に既知の活動性疾患がなく、潜在的な再発リスクが低い悪性腫瘍。
  • 疾患の証拠がなく、適切に治療された非黒色腫皮膚がんまたは悪性黒子
  • 疾患の証拠がなく適切に治療された上皮内癌
  • 安定した視神経経路神経膠腫または積極的な治療を受けていない低悪性度神経膠腫
• 軟髄膜癌の病歴
• 他の抗がん剤の投与を受けている患者は対象外です。
• 錠剤を丸ごと飲み込むことができない患者。
• -研究参加前14日以内の免疫抑制剤の現在または以前の使用。 以下はこの基準の例外です。
• 鼻腔内、吸入、局所ステロイドまたは局所ステロイド注射（関節内注射など）
• プレドニゾンまたはその同等物を10mg/日を超えない生理学的用量で使用する全身性コルチコステロイド
• 過敏症反応の前投薬としてのステロイド (例: CT スキャンの前投薬)。
• -薬物療法を開始する前少なくとも4週間以内に最近大きな手術を受けた。 バスキュラー アクセス デバイスの設置、経皮的腫瘍生検、または骨髄は大規模な外科手術とはみなされず、治験薬治療を開始するまでの最低期間は必要ありません。
• 既知の重篤な病状および/または管理されていない病状、または研究への参加に影響を与える可能性のあるその他の病状を患っている患者:
• 重度の肺機能障害は、スパイロメトリーと、ヘモグロビンおよび肺胞容積および/または室内空気安静時の酸素飽和度について補正された正常予測値の 50% である DLCO として定義されます。 呼吸器症状（安静時の呼吸困難、酸素補給の必要性が知られているなど）がない患者の場合、肺機能検査は必要ありません。
• 心臓の状態は次のとおりです。
• コントロールされていない高血圧（薬物療法にもかかわらず血圧≧140/90 mmHg。
• 小児患者の場合: 付録 VIII に記載されているように測定された年齢、身長、性別の血圧が 95 パーセンタイル以上
• 既知の遺伝性冠状動脈疾患。
• 小児患者を対象とした研究の場合: 狭心症または急性冠症候群の病歴。薬物療法開始前6か月以内の急性冠症候群
• 薬物療法にもかかわらず制御不能な狭心症 (薬物療法にもかかわらずカナダ心臓血管学会グレード II ～ IV (付録 IV))
• 症候性心不全 NYHAクラスII～IV、以前または現在心筋症または重度の弁膜症を患っている（付録V）

• 以下を含むがこれらに限定されない、以前または現在の心筋症

  • 既知の肥大型心筋症
  • 既知の不整脈原性右室心筋症
  • -完全に回復した場合でも、以前に中等度または重度の左心室収縮機能障害（心エコー検査でLVEF <45%またはMUGAと同等）を患っている
• 治療にもかかわらず症候性または制御不能な心房細動、または無症候性の持続性心室頻拍。
• 活動性原発性免疫不全症
• 以下のような眼病状態（研究登録後4週間以内に眼科検査を受けること）
• 網膜色素上皮剥離/中心漿液性網膜症または網膜静脈閉塞症の現在または過去の病歴
• 既知の眼圧（IOP）>21 mmHg（または年齢によって調整されたULN）、または制御されていない緑内障。
• 研究者の評価によると、対象を研究に登録するのに不適当と思われる眼科検査上のその他の重大な異常。
• 長期にわたる視神経膠腫（視力喪失、視神経蒼白、斜視など）または長期にわたる眼窩側頭PN（視力喪失、斜視など）に続発する眼科所見のある被験者は、この目的では重大な異常とはみなされません。勉強。
• -セルメチニブの開始前の7日間にビタミンEを補給した場合。
• 治験薬、または治験薬と化学構造が似ている薬剤に対する過敏症。
• 患者がプロトコルに従うことを望まない、または従うことができない。
• 留学中のセビリアオレンジ、スターフルーツ、グレープフルーツジュース、セントジョーンズワートの使用は禁止されています。
• 難治性の悪心および嘔吐、慢性胃腸疾患、製剤を飲み込むことができない、またはセルメチニブの適切な吸収、分布、代謝、または排泄を妨げる重大な腸切除歴がある。
• チトクロム P450 (CYP)2C19 および CYP3A4 酵素またはフルコナゾールの強力または中程度の阻害剤または誘導剤であることが知られているハーブのサプリメントや薬剤の投与。ただし、かかる製品を安全に中止できる場合を除き、少なくとも 14 日または 5 半減期 (どちらか長い方) 前に中止する必要があります。研究薬の最初の投与。
• 以前の抗がん剤治療によって引き起こされた持続性毒性（CTCAEグレード≧​​2）。ただし、脱毛症や毛髪の明るさなどの毛髪の変化は含まれません。
• 現在妊娠中（妊娠検査陽性が確認された）または授乳中（研究期間中、研究介入の最後の投与から少なくとも1週間後まで授乳を中止する必要がある）