Vroegfaseonderzoek ter evaluatie van MEK- en MDM2-remming bij patiënten met NF1 en MPNST (MEKMDM2)

Inclusiecriteria:

• LEEFTIJD: Deel A en C: ≥ 18 jaar LEEFTIJD: Deel B: ≥12 jaar (minimaal BSA ≥0,55m2)
• Deel A en B: Patiënten met inoperabele of gemetastaseerde, histologisch bevestigde NF1-geassocieerde MPNST. Deel C: Patiënten met NF1 en ANNUBP. Diagnostische criteria gebaseerd op Miettinen et al, Human Pathol:
• MEETBARE ZIEKTE: Patiënten moeten meetbare ziekte hebben volgens RECISTv1.1. Radiologische basisscans moeten binnen 4 weken na aanvang van de behandeling worden uitgevoerd.
• Therapeutische opties: Deel A en B: Patiënten moeten progressie hebben ervaren na een of meer eerdere regimes van cytotoxische chemotherapie. Patiënten die cytotoxische chemotherapie hebben geweigerd of bij wie de behandeling volgens dit protocol voorafgaand aan het ontvangen van cytotoxische chemotherapie volgens de lokale onderzoeker in het beste belang voor de patiënt is, komen ook in aanmerking. Deel C: Patiënten met ANNUBP die een chirurgische resectie zullen ondergaan

• VOORAFGAANDE THERAPIE

  • Patiënten moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere chemotherapie, immuuntherapie of radiotherapie voordat ze aan dit onderzoek beginnen, met uitzondering van chronische graad 1-toxiciteiten en alopecia.
  • Er is geen beperking op het aantal eerdere chemotherapiebehandelingen dat de patiënt mogelijk heeft ondergaan vóór deelname aan het onderzoek.
  • Myelosuppressieve chemotherapie: De laatste dosis van alle myelosuppressieve geneesmiddelen tegen kanker moet ten minste 3 weken (≥21 dagen) vóór aanvang van de studie plaatsvinden (42 dagen als u eerder nitrosoureum heeft gehad).
  • Immunotherapie: De laatste dosis immunotherapie (monoklonaal antilichaam of vaccin) moet minimaal 4 weken vóór deelname aan het onderzoek plaatsvinden.
  • Antikankermiddelen waarvan niet bekend is dat ze myelosuppressief zijn (bijvoorbeeld niet geassocieerd met een verminderd aantal bloedplaatjes of ANC): ≥7 dagen na de laatste dosis van het middel.
  • Bestralingstherapie: De laatste bestralingsdosis voor meer dan 25% van de beenmergbevattende botten (bekken, wervelkolom, schedel) moet minimaal 4 weken vóór aanvang van het onderzoek plaatsvinden. De laatste dosis van alle andere lokale palliatieve (beperkte poort) straling moet minimaal 2 weken vóór aanvang van het onderzoek plaatsvinden.
  • Stamceltransplantatie. Ten minste 2 maanden na autologe stamceltransplantatie of ten minste 3 maanden na allogene transplantatie en hersteld van toxiciteiten zonder bewijs van graft-versus-host-ziekte en met stabiele doses immunosuppressieve medicatie, indien nodig.
  • Groeifactoren. De laatste dosis koloniestimulerende factoren, zoals filgrastim, sargramostim en erytropoëtine, moet minstens 1 week vóór deelname aan het onderzoek zijn, de laatste dosis langwerkende koloniestimulerende factoren, zoals pegfilgrastim, moet minstens 2 weken vóór aanvang van het onderzoek zijn. binnenkomst te bestuderen.
• Gelijktijdige therapieën: Geen andere antikankertherapie (chemotherapie, biologische therapie, bestralingstherapie) toegestaan.

• PRESTATIESTATUS

  • Prestatieniveau Lansky/Karnofsky ≥ 50% . Deelnemers die rolstoelgebonden zijn of beperkte mobiliteit hebben als gevolg van een behoefte aan mechanische ademhalingsondersteuning (zoals een luchtweg-PN die een tracheostomie of continue positieve luchtwegdruk vereist) die een Lansky-prestatie van ≥ 40 moeten hebben (bijlage gerelateerd aan de prestatiestatusschaal).
  • Voor patiënten ≥18: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1, zonder verslechtering in de voorgaande 2 weken voorafgaand aan de uitgangssituatie of de dag van de eerste dosering.
  • Patiënten die niet kunnen lopen vanwege verlamming of motorische zwakte, maar die wel een rolstoel kunnen gebruiken, worden voor de berekening van de prestatiescore als ambulant beschouwd.

• HEMATOLOGISCHE FUNCTIE

  • Hemoglobine ≥9,0 g/dl (transfusie toegestaan)
  • Perifeer absoluut aantal neutrofielen (ANC) van ≥1000/μl
  • Aantal bloedplaatjes ≥75.000/μl (onafhankelijk van transfusie (geen transfusie binnen ten minste 7 dagen voorafgaand aan inschrijving))

• HEPATISCHE FUNCTIE

  • Het totale bilirubine moet ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN) of ≤3×ULN zijn in de aanwezigheid van gedocumenteerd Gilbert-syndroom (ongeconjugeerde hyperbilirubinemie).
  • SGOT (AST)/SGPT (ALT) moet ≤ 3,0 maal ULN zijn
• NIERFUNCTIE: Serumcreatinine ≤ 1,5 maal ULN of creatinineklaring >60 ml/min/1,73m2

• HARTFUNCTIE:

  • Normale ejectiefractie volgens ECHO volgens instellingsnorm (binnen 4 weken na inschrijving)
  • QTc ≤ 450 msec (binnen 4 weken na inschrijving)
• Vruchtbare mannen en vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken.
• ZIEKTE VAN HET CZS: Patiënten met een ziekte van het centrale zenuwstelsel komen in aanmerking voor inschrijving als zij eerder radiotherapie of een operatie hebben ondergaan op plaatsen van metastatische ziekte van het CZS en geen bewijs hebben van klinische progressie of stabiele ziekte na 4 weken.

Uitsluitingscriteria:

• Geschiedenis van een andere primaire maligniteit, behalve:

  • Een maligniteit behandeld met curatieve bedoeling en zonder bekende actieve ziekte ≥2 jaar vóór de eerste dosis van de onderzoeksinterventie en met een laag potentieel risico op recidief.
  • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
  • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder tekenen van ziekte
  • Stabiel glioom van de optische baan of laaggradig glioom dat geen actieve therapie krijgt
• Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose
• Patiënten die andere antikankermiddelen krijgen, komen niet in aanmerking.
• Patiënten die geen hele pillen kunnen doorslikken.
• Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicijnen binnen 14 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek. Uitzonderingen op dit criterium zijn:
• Intranasale, geïnhaleerde, plaatselijke steroïden of lokale steroïde-injectie (bijv. intra-articulaire injectie)
• Systemische corticosteroïden gebruikt in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg prednison of een equivalent daarvan per dag
• Steroïden als premedicatie bij overgevoeligheidsreacties (bijv. premedicatie op een CT-scan).
• Elke recente grote operatie binnen minimaal 4 weken voorafgaand aan het starten van de medicamenteuze behandeling. Het plaatsen van een vasculair toegangsapparaat, percutane tumorbiopsie of beenmergonderzoek worden niet beschouwd als grote chirurgische ingrepen en er is geen minimum tijdsbestek vereist voorafgaand aan het starten van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel.
• Patiënten met bekende ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen of andere aandoeningen die hun deelname aan het onderzoek kunnen beïnvloeden, zoals:
• Ernstig verminderde longfunctie gedefinieerd als spirometrie en DLCO die 50% is van de normaal voorspelde waarde, gecorrigeerd voor hemoglobine- en alveolair volume en/of O2-verzadiging die 88% of minder is in rust op kamerlucht. Voor patiënten die GEEN ademhalingssymptomen hebben (bijvoorbeeld kortademigheid in rust, bekende behoefte aan aanvullende zuurstof), is een longfunctietest niet vereist.
• Hartaandoeningen als volgt:
• Ongecontroleerde hypertensie (bloeddruk ≥≥140/90 mmHg ondanks medische therapie).
• Voor pediatrische patiënten: bloeddruk ≥95e percentiel voor leeftijd, lengte en geslacht gemeten zoals beschreven in bijlage VIII
• Bekende erfelijke coronaire ziekte;
• Voor onderzoeken met pediatrische patiënten: voorgeschiedenis van angina pectoris of acuut coronair syndroom; Acuut coronair syndroom binnen 6 maanden vóór aanvang van de medicamenteuze behandeling
• Ongecontroleerde angina pectoris ondanks medische therapie (Canadian Cardiovascular Society graad II-IV ondanks medische therapie (bijlage IV))
• Symptomatisch hartfalen NYHA klasse II-IV eerdere of huidige cardiomyopathie of ernstige klepziekte (bijlage V)

• Eerdere of huidige cardiomyopathie, inclusief maar niet beperkt tot het volgende

  • Bekende hypertrofische cardiomyopathie
  • Bekende aritmogene rechterventrikelcardiomyopathie
  • Eerdere matige of ernstige verslechtering van de systolische functie van het linkerventrikel (LVEF <45% op echocardiografie of equivalent van MUGA), zelfs als volledig herstel heeft plaatsgevonden
• Symptomatische of ongecontroleerde atriale fibrillatie ondanks behandeling of asymptomatische aanhoudende ventriculaire tachycardie.
• Actieve primaire immuundeficiëntie
• Oftalmologische aandoeningen als volgt (oogheelkundig examen binnen 4 weken na inschrijving voor de studie)
• Huidige of vroegere geschiedenis van loslating van het retinale pigmentepitheel/centrale sereuze retinopathie of occlusie van de retinale vene
• Bekende intraoculaire druk (IOD)>21 mmHg (of ULN aangepast aan de leeftijd) of ongecontroleerd glaucoom.
• Elke andere significante afwijking bij oogheelkundig onderzoek die de proefpersoon ongeschikt zou maken voor deelname aan het onderzoek, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
• Personen met oftalmologische bevindingen die secundair zijn aan langdurig bestaand glioom van de optische baan (zoals verlies van gezichtsvermogen, bleekheid van de oogzenuw of scheelzien) of langdurige orbito-temporale PN (zoals verlies van gezichtsvermogen, scheelzien) worden in dit kader niet als een significante afwijking beschouwd. studie.
• Elke suppletie met vitamine E in de 7 dagen vóór aanvang van de behandeling met selumetinib.
• Overgevoeligheid voor onderzoeksproducten of geneesmiddelen met vergelijkbare chemische structuren als onderzoeksproducten.
• Patiënten die het protocol niet willen of kunnen naleven.
• Het gebruik van Sevilla-sinaasappel, sterfruit, grapefruitsap en sint-janskruid is tijdens de studie niet toegestaan.
• Refractaire misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen, onvermogen om het geformuleerde product door te slikken, of eerdere significante darmresectie die adequate absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van selumetinib zou verhinderen.
• Het ontvangen van kruidensupplementen of medicijnen waarvan bekend is dat ze sterke of matige remmers of inductoren zijn van de cytochroom P450 (CYP)2C19- en CYP3A4-enzymen of fluconazol, tenzij dergelijke producten veilig kunnen worden stopgezet ten minste 14 dagen of 5 halfwaardetijden (welke langer is) vóór de eerste dosis onderzoeksmedicatie.
• Aanhoudende toxiciteiten (CTCAE-graad ≥2) veroorzaakt door eerdere antikankertherapie, met uitzondering van haarveranderingen zoals alopecia of haarverbleking.
• Momenteel zwanger (bevestigd door een positieve zwangerschapstest) of borstvoeding gevend (de borstvoeding moet worden stopgezet gedurende de hele periode van het onderzoek en tot ten minste één week na de laatste dosis van de onderzoeksinterventie)