Badanie wczesnej fazy oceniające hamowanie MEK i MDM2 u pacjentów z NF1 i MPNST (MEKMDM2)

Kryteria włączenia:

• WIEK: Część A i C: ≥ 18 lat WIEK: Część B: ≥12 lat (minimum BSA ≥0,55m2)
• Część A i B: Pacjenci z nieoperacyjnym lub przerzutowym, histologicznie potwierdzonym MPNST związanym z NF1. Część C: Pacjenci z NF1 i ANNUBP. Kryteria diagnostyczne na podstawie Miettinen i wsp., Human Pathol:
• MIERZALNA CHOROBA: Pacjenci muszą mieć chorobę mierzalną według RECISTv1.1. Podstawowe badania radiologiczne należy wykonać w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia.
• Opcje terapeutyczne: Części A i B: U pacjentów musi wystąpić progresja po jednym lub większej liczbie wcześniejszych schematów chemioterapii cytotoksycznej. Pacjenci, którzy odmówili chemioterapii cytotoksycznej lub w przypadku których leczenie według tego protokołu przed otrzymaniem chemioterapii cytotoksycznej zostanie uznane przez miejscowego badacza za leżące w najlepszym interesie pacjenta, również będą się kwalifikować. Część C: Pacjenci z ANNUBP, u których planowana jest resekcja chirurgiczna

• WCZEŚNIEJSZA TERAPIA

  • Przed przystąpieniem do tego badania pacjenci muszą całkowicie wyzdrowieć z ostrych toksycznych skutków wszystkich wcześniejszych chemioterapii, immunoterapii lub radioterapii, z wyjątkiem przewlekłej toksyczności 1. stopnia i łysienia.
  • Brak ograniczeń co do liczby wcześniejszych schematów chemioterapii, które pacjent mógł otrzymać przed przystąpieniem do badania.
  • Chemioterapia mielosupresyjna: Ostatnią dawkę wszystkich leków przeciwnowotworowych o działaniu mielosupresyjnym należy podać co najmniej 3 tygodnie (≥21 dni) przed włączeniem do badania (42 dni w przypadku wcześniejszej nitrozomocznika).
  • Immunoterapia: Ostatnią dawkę immunoterapii (przeciwciała monoklonalnego lub szczepionki) należy podać co najmniej 4 tygodnie przed przystąpieniem do badania.
  • Leki przeciwnowotworowe, o których nie wiadomo, czy mają działanie mielosupresyjne (np. niezwiązane ze zmniejszoną liczbą płytek krwi lub liczbą ANC): ≥7 dni od ostatniej dawki leku.
  • Radioterapia: Ostatnią dawkę promieniowania na ponad 25% kości zawierających szpik (miednicę, kręgosłup, czaszkę) należy podać co najmniej 4 tygodnie przed przystąpieniem do badania. Ostatnią dawkę wszystkich pozostałych miejscowych radioterapii paliatywnej (ograniczony port) należy podać co najmniej 2 tygodnie przed przystąpieniem do badania.
  • Przeszczep komórek macierzystych. Co najmniej 2 miesiące po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych lub co najmniej 3 miesiące po przeszczepie allogenicznym i wyzdrowiał po toksyczności bez objawów choroby przeszczep przeciw gospodarzowi i, jeśli to konieczne, przy stałych dawkach leków immunosupresyjnych.
  • Czynniki wzrostu. Ostatnią dawkę czynników stymulujących kolonie, takich jak filgrastym, sargramostim i erytropoetyna, należy podać co najmniej 1 tydzień przed przystąpieniem do badania, ostatnią dawkę długo działających czynników stymulujących kolonie, takich jak pegfilgrastym, należy podać co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do badania. studiować wpis.
• Terapie równoczesne: Żadna inna terapia przeciwnowotworowa (chemioterapia, terapia biologiczna, radioterapia) nie jest dozwolona.

• STAN WYDAJNOŚCI

  • Poziom wydajności Lansky'ego/Karnofsky'ego ≥ 50% . Uczestnicy poruszający się na wózku inwalidzkim lub mający ograniczoną mobilność wynikającą z potrzeby mechanicznego wspomagania oddychania (np. PN dróg oddechowych wymagający tracheostomii lub ciągłego dodatniego ciśnienia w drogach oddechowych), którzy muszą uzyskać wynik w skali Lansky’ego ≥ 40 (załącznik dotyczący skali stanu sprawności).
  • Dla pacjentów w wieku ≥18 lat: stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) równy 0 lub 1, bez pogorszenia w ciągu ostatnich 2 tygodni przed wartością wyjściową lub dniem podania pierwszej dawki.
  • Pacjenci, którzy nie mogą chodzić z powodu paraliżu lub osłabienia motorycznego, ale którzy mogą poruszać się na wózku inwalidzkim, będą brani pod uwagę przy obliczaniu wyniku ambulatoryjnego.

• FUNKCJA HEMATOLOGICZNA

  • Hemoglobina ≥9,0 g/dL (dopuszczalna transfuzja)
  • Bezwzględna liczba neutrofili obwodowych (ANC) ≥1000/µl
  • Liczba płytek krwi ≥75 000/μL (niezależna od transfuzji (brak transfuzji w ciągu co najmniej 7 dni przed włączeniem))

• FUNKCJA WĄTROBY

  • Stężenie bilirubiny całkowitej musi wynosić ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN) lub ≤3×GGN w przypadku udokumentowanego zespołu Gilberta (nieskoniugowanej hiperbilirubinemii).
  • SGOT (AST)/SGPT (ALT) musi wynosić ≤ 3,0-krotność GGN
• FUNKCJA NEREK: Kreatynina w surowicy ≤ 1,5-krotność GGN lub klirens kreatyniny >60 ml/min/1,73 m2

• FUNKCJA SERCA:

  • Prawidłowa frakcja wyrzutowa według ECHO według normy instytucjonalnej (w ciągu 4 tygodni od rejestracji)
  • QTc ≤ 450 ms (w ciągu 4 tygodni od rejestracji)
• Płodni mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą zgodzić się na stosowanie skutecznej metody kontroli urodzeń.
• CHOROBA OUN: Pacjenci z chorobami ośrodkowego układu nerwowego kwalifikują się do włączenia do badania, jeśli przeszli wcześniej radioterapię lub operację w miejscach, w których występują przerzuty do OUN, a po 4 tygodniach nie stwierdza się progresji klinicznej ani stabilnej choroby.

Kryteria wykluczenia:

• Historia innego nowotworu pierwotnego, z wyjątkiem:

  • Nowotwór złośliwy leczony w zamiarze wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby ≥2 lata przed pierwszą dawką badanej interwencji i o niskim potencjalnym ryzyku nawrotu.
  • Odpowiednio leczony rak skóry niebędący czerniakiem lub złośliwa plama soczewicowata bez objawów choroby
  • Odpowiednio leczony rak in situ bez cech choroby
  • Glejak o stabilnej drodze wzrokowej lub glejak o niskim stopniu złośliwości niepoddawany aktywnej terapii
• Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych
• Pacjenci otrzymujący inne leki przeciwnowotworowe nie kwalifikują się.
• Pacjenci, którzy nie mogą połykać całych tabletek.
• Bieżące lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed przystąpieniem do badania. Poniżej znajdują się wyjątki od tego kryterium:
• Donosowe, wziewne, miejscowe sterydy lub miejscowe zastrzyki steroidowe (np. zastrzyk dostawowy)
• Kortykosteroidy stosowane ogólnoustrojowo w dawkach fizjologicznych nie większych niż 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika
• Sterydy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej).
• Wszelkie niedawne poważne operacje w ciągu co najmniej 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia. Umieszczenie urządzenia dostępu naczyniowego, przezskórna biopsja guza lub szpik kostny nie są uważane za poważne zabiegi chirurgiczne i nie jest wymagany minimalny okres czasu przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem.
• Pacjenci, u których występują jakiekolwiek znane ciężkie i/lub niekontrolowane schorzenia lub inne schorzenia, które mogą mieć wpływ na ich udział w badaniu, takie jak:
• Poważne zaburzenia czynności płuc definiowane jako spirometria i DLCO wynoszące 50% normalnej przewidywanej wartości skorygowanej o hemoglobinę i objętość pęcherzyków płucnych i/lub nasycenie O2 wynoszące 88% lub mniej w spoczynku w powietrzu pokojowym. W przypadku pacjentów, u których NIE występują objawy ze strony układu oddechowego (np. duszność spoczynkowa, znane zapotrzebowanie na dodatkowy tlen), badanie czynności płuc nie jest wymagane.
• Następujące schorzenia serca:
• Niekontrolowane nadciśnienie (ciśnienie krwi ≥ 140/90 mmHg pomimo leczenia zachowawczego).
• Dla dzieci i młodzieży: ciśnienie krwi ≥95 percentyla dla wieku, wzrostu i płci, mierzone zgodnie z opisem w Załączniku VIII
• Znana dziedziczna choroba wieńcowa;
• W przypadku badań z udziałem dzieci i młodzieży: dławica piersiowa lub ostry zespół wieńcowy w wywiadzie; Ostry zespół wieńcowy w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem terapii lekowej
• Niekontrolowana dławica piersiowa pomimo leczenia zachowawczego (stopień II-IV Kanadyjskiego Towarzystwa Kardiologicznego pomimo leczenia zachowawczego (Załącznik IV))
• Objawowa niewydolność serca II-IV klasa NYHA, istniejąca lub obecna kardiomiopatia lub ciężka choroba zastawkowa (Załącznik V)

• Wcześniejsza lub obecna kardiomiopatia, w tym między innymi poniższe

  • Znana kardiomiopatia przerostowa
  • Znana arytmogenna kardiomiopatia prawej komory
  • Wcześniejsze umiarkowane lub ciężkie upośledzenie funkcji skurczowej lewej komory (LVEF <45% w badaniu echokardiograficznym lub równoważnym badaniu MUGA), nawet jeśli nastąpiła pełna poprawa
• Objawowe lub niekontrolowane migotanie przedsionków pomimo leczenia lub bezobjawowy utrwalony częstoskurcz komorowy.
• Aktywny pierwotny niedobór odporności
• Stany okulistyczne w następujący sposób (badanie okulistyczne w ciągu 4 tygodni od włączenia do badania)
• Obecne lub przeszłe odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki/centralna retinopatia surowicza lub niedrożność żył siatkówki
• Znane ciśnienie wewnątrzgałkowe (IOP)> 21 mmHg (lub GGN skorygowane na podstawie wieku) lub niekontrolowana jaskra.
• Wszelkie inne istotne nieprawidłowości w badaniu okulistycznym, które według oceny badacza sprawiają, że uczestnik nie kwalifikuje się do włączenia do badania.
• Pacjenci z objawami okulistycznymi wtórnymi do długotrwałego glejaka drogi wzrokowej (takiego jak utrata wzroku, bladość nerwu wzrokowego lub zez) lub długotrwałego PN oczodołowo-skroniowego (takiego jak utrata wzroku, zez) nie będą uważani za istotne nieprawidłowości dla celów tego badania. badanie.
• Jakakolwiek suplementacja witaminą E w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia selumetynibem.
• Nadwrażliwość na produkty badane lub leki o strukturze chemicznej podobnej do produktów badanych.
• Pacjenci, którzy nie chcą lub nie mogą przestrzegać protokołu.
• Podczas nauki nie wolno używać pomarańczy sewilskiej, owoców gwiaździstych, soku grejpfrutowego i dziurawca zwyczajnego.
• Nudności i wymioty oporne na leczenie, przewlekła choroba przewodu pokarmowego, niemożność połknięcia przygotowanego produktu lub wcześniejsza znaczna resekcja jelita, która uniemożliwiałaby odpowiednie wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie selumetynibu.
• Przyjmowanie suplementów ziołowych lub leków, o których wiadomo, że są silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami lub induktorami enzymów cytochromu P450 (CYP)2C19 i CYP3A4 lub flukonazolu, chyba że można bezpiecznie odstawić takie produkty na co najmniej 14 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z nich jest dłuższy) przed pierwszą dawkę badanego leku.
• Trwała toksyczność (stopień CTCAE ≥2) spowodowana wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, z wyłączeniem zmian w włosach, takich jak łysienie lub rozjaśnianie włosów.
• Obecnie w ciąży (potwierdzona pozytywnym testem ciążowym) lub karmiąca piersią (należy przerwać laktację przez cały okres badania i co najmniej do tygodnia po przyjęciu ostatniej dawki badanej interwencji)