Estudio de fase temprana que evalúa la inhibición de MEK y MDM2 en pacientes con NF1 y MPNST (MEKMDM2)

Criterios de inclusión:

• EDAD: Parte A y C: ≥ 18 años EDAD: Parte B: ≥12 años (BSA mínima ≥0.55m2)
• Partes A y B: Pacientes con MPNST asociado a NF1 confirmado histológicamente irresecable o metastásico. Parte C: Pacientes con NF1 y ANNUBP. Criterios de diagnóstico basados ​​en Miettinen et al, Human Pathol:
• ENFERMEDAD MEDIBLE: Los pacientes deben tener una enfermedad mensurable según RECISTv1.1. Las exploraciones radiológicas iniciales deben realizarse dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento.
• Opciones terapéuticas: Partes A y B: Los pacientes deben haber experimentado una progresión después de uno o más regímenes previos de quimioterapia citotóxica. Los pacientes que hayan rechazado la quimioterapia citotóxica o para quienes el investigador local considere que el tratamiento según este protocolo antes de recibir quimioterapia citotóxica es lo mejor para el paciente también serán elegibles. Parte C: Pacientes con ANNUBP que están planificados para resección quirúrgica

• TERAPIA PREVIA

  • Los pacientes deben haberse recuperado completamente de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia previa antes de ingresar a este estudio, excluyendo las toxicidades crónicas de grado 1 y la alopecia.
  • No hay limitación en la cantidad de regímenes de quimioterapia previos que el paciente puede haber recibido antes del ingreso al estudio.
  • Quimioterapia mielosupresora: la última dosis de todos los medicamentos anticancerígenos mielosupresores debe ser al menos 3 semanas (≥21 días) antes del ingreso al estudio (42 días si se realizó nitrosourea previamente).
  • Inmunoterapia: La última dosis de inmunoterapia (anticuerpo monoclonal o vacuna) debe ser al menos 4 semanas antes del ingreso al estudio.
  • Agentes anticancerígenos que no se sabe que sean mielosupresores (p. ej., no asociados con una reducción de plaquetas o recuento de RAN): ≥7 días después de la última dosis del agente.
  • Radioterapia: la última dosis de radiación a más del 25% de la médula que contiene huesos (pelvis, columna, cráneo) debe ser al menos 4 semanas antes del ingreso al estudio. La última dosis de todas las demás radiaciones paliativas locales (puerto limitado) debe ser al menos 2 semanas antes del ingreso al estudio.
  • Trasplante de células madre. Al menos 2 meses después de un autotrasplante de células madre o al menos 3 meses después de un alotrasplante y recuperado de toxicidades sin evidencia de enfermedad de injerto contra huésped y con dosis estables de medicamentos inmunosupresores, si es necesario.
  • Factores de crecimiento. La última dosis de factores estimulantes de colonias, como filgrastim, sargramostim y eritropoyetina, debe ser al menos 1 semana antes del ingreso al estudio, la última dosis de factores estimulantes de colonias de acción prolongada, como pegfilgrastim, debe ser al menos 2 semanas antes para estudiar ingreso.
• Terapias concurrentes: No se permite ninguna otra terapia contra el cáncer (quimioterapia, terapia biológica, radioterapia).

• ESTADO DE RENDIMIENTO

  • Nivel de rendimiento de Lansky/Karnofsky ≥ 50%. Participantes que están en silla de ruedas o tienen movilidad limitada debido a la necesidad de soporte respiratorio mecánico (como una NP de las vías respiratorias que requiere traqueotomía o presión positiva continua en las vías respiratorias) que deben tener un rendimiento de Lansky de ≥ 40 (Apéndice relacionado con la escala del estado funcional).
  • Para pacientes ≥18: estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1, sin deterioro durante las 2 semanas anteriores al inicio o al día de la primera dosis.
  • Los pacientes que no pueden caminar debido a parálisis o debilidad motora, pero que pueden usar una silla de ruedas se considerarán ambulatorios a los efectos de calcular la puntuación de rendimiento.

• FUNCIÓN HEMATOLÓGICA

  • Hemoglobina ≥9,0 g/dL (se permite transfusión)
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) periférico ≥1000/μL
  • Recuento de plaquetas ≥75 000/μL (independiente de la transfusión (sin transfusión dentro de al menos 7 días antes de la inscripción))

• FUNCIÓN HEPÁTICA

  • La bilirrubina total debe ser ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN) o ≤3×LSN en presencia de síndrome de Gilbert documentado (hiperbilirrubinemia no conjugada).
  • SGOT (AST)/SGPT (ALT) debe ser ≤ 3,0 veces el LSN
• FUNCIÓN RENAL: Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el LSN o aclaramiento de creatinina >60 ml/min/1,73 m2

• FUNCIÓN CARDIACA:

  • Fracción de eyección normal por ECHO por normal institucional (dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción)
  • QTc ≤ 450 ms (dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción)
• Los hombres y mujeres fértiles en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo eficaz.
• ENFERMEDAD DEL SNC: Los pacientes con enfermedad del sistema nervioso central son elegibles para la inscripción si han recibido radioterapia o cirugía previa en sitios de enfermedad metastásica del SNC y no tienen evidencia de progresión clínica o enfermedad estable a las 4 semanas.

Criterios de exclusión:

• Historia de otra neoplasia maligna primaria excepto:

  • Una neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥2 años antes de la primera dosis de la intervención del estudio y de bajo riesgo potencial de recurrencia.
  • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
  • Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad
  • Glioma de vía óptica estable o glioma de bajo grado que no recibe terapia activa
• Historia de carcinomatosis leptomeníngea
• Los pacientes que reciben otros agentes anticancerígenos no son elegibles.
• Pacientes que no pueden tragar pastillas enteras.
• Uso actual o previo de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores al ingreso al estudio. Son excepciones a este criterio las siguientes:
• Esteroides tópicos intranasales, inhalados o inyección local de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
• Corticosteroides sistémicos utilizados en dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg/día de prednisona o su equivalente.
• Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada).
• Cualquier cirugía mayor reciente dentro de un mínimo de 4 semanas antes de iniciar la terapia con medicamentos. La colocación de un dispositivo de acceso vascular, una biopsia tumoral percutánea o médula ósea no se consideran procedimientos quirúrgicos mayores y no se requiere un período de tiempo mínimo antes de comenzar la terapia con el fármaco del estudio.
• Pacientes que tengan alguna afección médica grave y/o no controlada conocida u otras afecciones que puedan afectar su participación en el estudio, como por ejemplo:
• Función pulmonar gravemente deteriorada definida como espirometría y DLCO que es del 50% del valor normal previsto corregido por hemoglobina y volumen alveolar y/o saturación de O2 que es del 88% o menos en reposo con aire ambiente. Para los pacientes que NO tienen síntomas respiratorios (p. ej., disnea en reposo, necesidad conocida de oxígeno suplementario), no se requiere prueba de función pulmonar.
• Condiciones cardíacas de la siguiente manera:
• Hipertensión no controlada (presión arterial ≥≥140/90 mmHg a pesar del tratamiento médico).
• Para pacientes pediátricos: presión arterial ≥ percentil 95 para edad, altura y sexo medida como se describe en el Apéndice VIII
• Enfermedad coronaria hereditaria conocida;
• Para estudios con pacientes pediátricos: Historia de angina o síndrome coronario agudo; Síndrome coronario agudo dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento farmacológico
• Angina no controlada a pesar del tratamiento médico (grado II-IV de la Sociedad Canadiense de Cardiología a pesar del tratamiento médico (Apéndice IV))
• Insuficiencia cardíaca sintomática NYHA Clase II-IV miocardiopatía previa o actual o enfermedad valvular grave (Apéndice V)

• Miocardiopatía previa o actual que incluye, entre otras, las siguientes

  • Miocardiopatía hipertrófica conocida
  • Miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho conocida
  • Deterioro moderado o grave previo de la función sistólica del ventrículo izquierdo (FEVI <45% en ecocardiografía o equivalente de MUGA) incluso si se ha producido una recuperación completa
• Fibrilación auricular sintomática o no controlada a pesar del tratamiento o taquicardia ventricular sostenida asintomática.
• Inmunodeficiencia primaria activa
• Condiciones oftalmológicas de la siguiente manera (examen de oftalmología dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción al estudio)
• Historia actual o pasada de desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina/retinopatía serosa central u oclusión de la vena retiniana
• Presión intraocular (PIO) conocida >21 mmHg (o LSN ajustado por edad) o glaucoma no controlado.
• Cualquier otra anomalía significativa en el examen oftálmico que haría que el sujeto no fuera apto para inscribirse en el estudio, según la evaluación del investigador.
• Los sujetos con hallazgos oftalmológicos secundarios a un glioma de la vía óptica de larga duración (como pérdida de la visión, palidez del nervio óptico o estrabismo) o NP orbito-temporal de larga duración (como pérdida de la visión, estrabismo) no se considerarán una anomalía significativa a los efectos de este estudiar.
• Cualquier suplementación con vitamina E en los 7 días anteriores al inicio de selumetinib.
• Hipersensibilidad a productos en investigación o medicamentos con estructuras químicas similares a los productos en investigación.
• Pacientes que no quieran o no puedan cumplir con el protocolo.
• No se permite el uso de naranja de Sevilla, carambola, jugo de toronja ni hierba de San Juan durante el estudio.
• Náuseas y vómitos refractarios, enfermedad gastrointestinal crónica, incapacidad para tragar el producto formulado o resección intestinal significativa previa que impediría la absorción, distribución, metabolismo o excreción adecuada de selumetinib.
• Recibir suplementos a base de hierbas o medicamentos que se sabe que son inhibidores o inductores fuertes o moderados de las enzimas del citocromo P450 (CYP)2C19 y CYP3A4 o fluconazol, a menos que dichos productos puedan suspenderse de manera segura al menos 14 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la primera dosis de la medicación del estudio.
• Toxicidad persistente (CTCAE Grado ≥2) causada por una terapia anticancerígena previa, excluyendo cambios en el cabello como alopecia o aclaramiento del cabello.
• Actualmente embarazada (confirmada con prueba de embarazo positiva) o amamantando (la lactancia debe interrumpirse durante todo el período del estudio y hasta al menos una semana después de la última dosis de la intervención del estudio)