NF1 및 MPNST 환자의 MEK 및 MDM2 억제를 평가하는 초기 단계 연구 (MEKMDM2)

포함 기준:

• 연령: 파트 A 및 C: ≥ 18세 연령: 파트 B: ≥12세(최소 BSA ≥0.55m2)
• 파트 A 및 B: 조직학적으로 절제 불가능하거나 전이성인 것으로 확인된 NF1 관련 MPNST 환자. 파트 C: NF1 및 ANNUBP 환자. Miettinen et al, Human Pathol에 기초한 진단 기준:
• 측정 가능한 질병: 환자는 RECISTv1.1에 따라 측정 가능한 질병을 가지고 있어야 합니다. 기본 방사선 스캔은 치료 시작 후 4주 이내에 수행되어야 합니다.
• 치료 옵션: 파트 A 및 B: 환자는 이전에 한 가지 이상의 세포독성 화학요법 요법을 받은 후 질병이 진행된 경험이 있어야 합니다. 세포독성 화학요법을 거부했거나 세포독성 화학요법을 받기 전에 이 프로토콜에 따른 치료가 현지 조사관에 의해 환자에게 가장 유익하다고 생각되는 환자에게도 자격이 있습니다. 파트 C: 수술적 절제가 계획된 ANNUBP 환자

• 사전 치료

  • 환자는 만성 1등급 독성 및 탈모증을 제외하고 본 연구에 참여하기 전에 이전의 모든 화학요법, 면역요법 또는 방사선요법의 급성 독성 영향으로부터 완전히 회복되어야 합니다.
  • 환자가 연구 시작 전에 받았을 수 있는 이전 화학 요법의 수에는 제한이 없습니다.
  • 골수억제 화학요법: 모든 골수억제 항암제의 마지막 투여는 연구 시작 전 최소 3주(≥21일)여야 합니다(이전 니트로소우레아의 경우 42일).
  • 면역요법: 면역요법(단클론항체 또는 백신)의 마지막 투여는 연구 시작 전 최소 4주 전이어야 합니다.
  • 골수억제 효과가 없는 것으로 알려진 항암제(예: 혈소판 감소 또는 ANC 수 감소와 관련 없음): 약제 마지막 투여 후 ≥7일.
  • 방사선 요법: 뼈(골반, 척추, 두개골)를 포함하는 골수의 25% 이상에 대한 마지막 방사선 투여는 연구 시작 전 최소 4주 이상이어야 합니다. 기타 모든 국소 완화(제한된 포트) 방사선의 마지막 투여는 연구 시작 최소 2주 전이어야 합니다.
  • 줄기세포 이식. 자가 줄기세포 이식 후 최소 2개월 또는 동종 이식 후 최소 3개월이 경과하고 이식편대숙주병의 증거 없이 독성에서 회복되었으며 필요한 경우 안정적인 용량의 면역억제제를 복용합니다.
  • 성장 인자. 필그라스팀, 사르그라모스팀, 에리스로포이에틴과 같은 집락 자극 인자의 마지막 투여는 연구 시작 최소 1주 전이어야 하며, 페그필그라스팀과 같은 지속성 집락 자극 인자의 마지막 투여는 연구 시작 최소 2주 전이어야 합니다. 입학 공부를 하려고.
• 병용요법: 다른 항암치료(화학요법, 생물학적 요법, 방사선요법)는 허용되지 않습니다.

• 성능 상태

  • Lansky/Karnofsky 성능 수준 ≥ 50%. 휠체어에 묶여 있거나 기계적 호흡 지원(예: 기관 절개술이 필요한 기도 PN 또는 지속적 기도 양압)으로 인해 이동성이 제한된 참가자로서 Lansky 성능이 40 이상이어야 합니다(성능 상태 척도 관련 부록).
  • 18세 이상 환자의 경우: ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 활동 상태가 0 또는 1이고, 기준 전 또는 첫 투여일 전 2주 동안 악화가 없었습니다.
  • 마비 또는 운동 약화로 인해 걸을 수 없지만 휠체어를 사용할 수 있는 환자는 수행 점수 계산 목적상 보행 가능한 것으로 간주됩니다.

• 혈액학적 기능

  • 헤모글로빈 ≥9.0g/dL(수혈 허용)
  • 말초 절대 호중구 수(ANC) ≥1000/μL
  • 혈소판 수 ≥75,000/μL(수혈 독립적(등록 전 최소 7일 이내에 수혈 없음))

• 간 기능

  • 총 빌리루빈은 정상 상한치(ULN)의 1.5배 이하이거나, 문서화된 길버트 증후군(비포합 고빌리루빈혈증)이 있는 경우 3×ULN 이하여야 합니다.
  • SGOT(AST)/SGPT(ALT)는 ULN의 3.0배 이하여야 합니다.
• 신장 기능: 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5배 ULN 또는 크레아티닌 청소율 >60 ml/min/1.73m2

• 심장 기능:

  • 기관의 정상에 따른 ECHO에 의한 정상 박출률(등록 후 4주 이내)
  • QTc ≤ 450msec(등록 후 4주 이내)
• 가임 남성과 가임 여성은 효과적인 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다.
• CNS 질환: 중추 신경계 질환이 있는 환자는 이전에 CNS 전이성 질환 부위에 방사선 치료나 수술을 받았고 4주차에 임상적 진행이나 안정된 질환의 증거가 없는 경우 등록할 수 있습니다.

제외 기준:

• 다음을 제외한 다른 원발성 악성 종양의 병력:

  • 치료 목적으로 치료되었으며 연구 개입의 첫 번째 투여 2년 전 ≥2년 동안 알려진 활성 질환이 없고 잠재적 재발 위험이 낮은 악성종양.
  • 질병의 증거가 없는 비흑색종 피부암 또는 악성 흑색점을 적절하게 치료한 경우
  • 질병의 증거 없이 적절하게 치료된 상피내암종
  • 활성 치료를 받지 않는 안정 시신경교종 또는 저등급 신경교종
• 연수막암종증의 병력
• 다른 항암제를 투여받고 있는 환자는 해당되지 않습니다.
• 알약을 통째로 삼킬 수 없는 환자.
• 연구 시작 전 14일 이내에 면역억제제를 현재 또는 이전에 사용하고 있는 경우. 다음은 이 기준에 대한 예외입니다.
• 비강내, 흡입형, 국소 스테로이드 또는 국소 스테로이드 주사(예: 관절내 주사)
• 프레드니손 또는 이에 상응하는 용량이 10mg/일을 초과하지 않는 생리학적 용량으로 사용되는 전신 코르티코스테로이드
• 과민반응에 대한 전처치로서의 스테로이드(예: CT 스캔 전처치).
• 약물 치료를 시작하기 최소 4주 이내에 최근에 큰 수술을 받은 경우. 혈관 접근 장치 배치, 경피 종양 생검 또는 골수는 주요 수술 절차로 간주되지 않으며 연구 약물 치료를 시작하기 전에 최소 기간이 필요하지 않습니다.
• 다음과 같이 연구 참여에 영향을 미칠 수 있는 심각한 및/또는 조절되지 않는 의학적 상태 또는 기타 상태가 있는 것으로 알려진 환자:
• 폐활량 측정법과 헤모글로빈 및 폐포 용적에 대해 보정된 정상 예측 값의 50%인 DLCO 및/또는 실내 공기 중 안정 시 O2 포화도가 88% 이하인 것으로 정의되는 심각한 폐 기능 장애. 호흡기 증상(예: 휴식 시 호흡곤란, 산소 보충이 필요한 것으로 알려진)이 없는 환자의 경우 폐기능 검사가 필요하지 않습니다.
• 심장질환은 다음과 같습니다.
• 조절되지 않는 고혈압(의학적 치료에도 불구하고 혈압 ≥140/90mmHg.
• 소아 환자의 경우: 부록 VIII에 설명된 대로 측정한 연령, 키, 성별에 따른 혈압 95번째 백분위수 이상
• 알려진 유전성 관상동맥 질환;
• 소아 환자를 대상으로 한 연구의 경우: 협심증 또는 급성 관상동맥 증후군의 병력; 약물 치료 시작 전 6개월 이내의 급성 관상동맥 증후군
• 약물 치료에도 불구하고 조절되지 않는 협심증(의학 치료에도 불구하고 캐나다 심혈관 학회 등급 II-IV(부록 IV))
• 증상이 있는 심부전 NYHA Class II-IV 이전 또는 현재 심근병증 또는 중증 판막 질환(부록 V)

• 다음을 포함하되 이에 국한되지 않는 이전 또는 현재 심근병증

  • 알려진 비대성 심근병증
  • 부정맥성 우심실 심근병증으로 알려져 있음
  • 완전히 회복되었음에도 불구하고 이전에 중등도 또는 중증의 좌심실 수축기 기능 장애(심장초음파 검사에서 LVEF <45% 또는 MUGA와 동등한 수준)
• 치료에도 불구하고 증상이 있거나 조절되지 않는 심방세동 또는 증상이 없는 지속적인 심실성 빈맥.
• 활동성 원발성 면역결핍
• 다음과 같은 안과적 상태(연구 등록 후 4주 이내에 안과 검사)
• 망막색소상피박리/중심장액망막병증 또는 망막정맥폐쇄의 현재 또는 과거 병력
• 알려진 안압(IOP)>21mmHg(또는 연령에 따라 조정된 ULN) 또는 조절되지 않는 녹내장.
• 연구자가 평가한 바에 따라 피험자를 연구에 등록하기에 부적합하게 만드는 안과 검사의 기타 중대한 이상.
• 장기간 지속되는 시신경 교종(예: 시력 상실, 시신경 창백 또는 사시) 또는 장기간 지속되는 안와-측두엽 PN(예: 시력 상실, 사시)에 이차적인 안과학적 소견이 있는 피험자는 본 연구의 목적상 심각한 이상으로 간주되지 않습니다. 공부하다.
• 셀루메티닙 투여 시작 전 7일 동안 비타민 E를 보충합니다.
• 임상시험용 제품 또는 임상시험용 제품과 화학적 구조가 유사한 약물에 대한 과민증.
• 프로토콜을 준수할 의사가 없거나 준수할 수 없는 환자.
• 세비야 오렌지, 스타프루트, 자몽 주스, 세인트 존스 워트(St. Johns' Wort)는 학업 중 섭취가 허용되지 않습니다.
• 난치성 메스꺼움 및 구토, 만성 위장 질환, 제제를 삼킬 수 없음, 또는 셀루메티닙의 적절한 흡수, 분포, 대사 또는 배설을 방해할 수 있는 이전의 상당한 장 절제술.
• 시토크롬 P450(CYP)2C19 및 CYP3A4 효소 또는 플루코나졸의 강력하거나 중간 정도의 억제제 또는 유도제로 알려진 약초 보충제 또는 약물을 복용하는 경우. 단, 해당 제품을 복용 전 최소 14일 또는 5번의 반감기(둘 중 더 긴 기간) 동안 안전하게 중단할 수 있는 경우는 제외됩니다. 연구 약물의 첫 번째 용량.
• 탈모증이나 모발 백화와 같은 모발 변화를 제외하고 이전 항암 치료로 인한 지속적인 독성(CTCAE 등급 ≥2).
• 현재 임신 ​​중(양성 임신 테스트로 확인됨) 또는 모유 수유 중(연구 기간 전체 및 마지막 연구 개입 후 최소 1주일까지 수유를 중단해야 함)