Varhaisen vaiheen tutkimus MEK:n ja MDM2:n eston arvioimiseksi potilailla, joilla on NF1 ja MPNST (MEKMDM2)

Sisällön kriteerit:

• IKÄ: Osat A ja C: ≥ 18 vuotta IKÄ: Osa B: ≥ 12 vuotta (vähintään BSA ≥ 0,55 m2)
• Osa A ja B: Potilaat, joilla on ei-leikkauskykyinen tai metastaattinen histologisesti vahvistettu NF1:een liittyvä MPNST. Osa C: Potilaat, joilla on NF1 ja ANNUBP. Diagnostiset kriteerit perustuvat Miettisen et al, Human Pathol -julkaisuun:
• MITATAVA SAIRA: Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus RECISTv1.1:n mukaan. Lähtötason radiologiset skannaukset on tehtävä 4 viikon kuluessa hoidon aloittamisesta.
• Terapeuttiset vaihtoehdot: Osat A ja B: Potilailla on oltava eteneminen yhden tai useamman aikaisemman sytotoksisen kemoterapian jälkeen. Potilaat, jotka ovat kieltäytyneet sytotoksisesta kemoterapiasta tai joille paikallinen tutkija katsoo tämän protokollan mukaisen hoidon ennen sytotoksisen kemoterapian saamista olevan potilaan edun mukaista, ovat myös kelvollisia. Osa C: Potilaat, joilla on ANNUBP, joille on suunniteltu kirurginen resektio

• EDELLINEN HOITO

  • Potilaiden on oltava täysin toipuneet kaiken aikaisemman kemoterapian, immunoterapian tai sädehoidon akuuteista toksisista vaikutuksista ennen kuin he voivat osallistua tähän tutkimukseen, lukuun ottamatta kroonisia 1. asteen toksisuuksia ja hiustenlähtöä.
  • Ei rajoituksia aiempien kemoterapia-ohjelmien lukumäärälle, jonka potilas on saattanut saada ennen tutkimukseen osallistumista.
  • Myelosuppressiivinen kemoterapia: Kaikkien myelosuppressiivisten syöpälääkkeiden viimeisen annoksen on oltava vähintään 3 viikkoa (≥ 21 päivää) ennen tutkimukseen osallistumista (42 päivää, jos ennen nitrosoureaa).
  • Immunoterapia: Viimeisen immunoterapian annoksen (monoklonaalinen vasta-aine tai rokote) on oltava vähintään 4 viikkoa ennen tutkimukseen osallistumista.
  • Syöpälääkkeet, joiden ei tiedetä olevan myelosuppressiivisia (esim. eivät liity verihiutaleiden tai ANC-määrän vähenemiseen): ≥7 päivää viimeisen lääkeannoksen jälkeen.
  • Sädehoito: Viimeisen säteilyannoksen yli 25 %:lle luuytimen sisältävistä luista (lantio, selkäranka, kallo) tulee olla vähintään 4 viikkoa ennen tutkimukseen tuloa. Kaiken muun paikallisen palliatiivisen (rajoitetun portin) säteilyn viimeisen annoksen on oltava vähintään 2 viikkoa ennen tutkimukseen tuloa.
  • Kantasolujen siirto. Vähintään 2 kuukautta autologisen kantasolusiirron jälkeen tai vähintään 3 kuukautta allogeenisen siirron jälkeen ja toipunut toksisuudesta ilman merkkejä käänteishyljintäsairaudesta ja tarvittaessa vakailla immunosuppressiivisten lääkkeiden annoksilla.
  • Kasvutekijät. Viimeisen annoksen pesäkkeitä stimuloivia tekijöitä, kuten filgrastiimia, sargramostiimia ja erytropoietiinia, on oltava vähintään 1 viikko ennen tutkimukseen tuloa, ja viimeinen annos pitkävaikutteisia pesäkkeitä stimuloivia tekijöitä, kuten pegfilgrastiimia, on oltava vähintään 2 viikkoa ennen opiskelemaan pääsyä.
• Samanaikaiset hoidot: Mikään muu syövän vastainen hoito (kemoterapia, biologinen hoito, sädehoito) ei ole sallittu.

• SUORITUSKYVYN TILA

  • Lansky/Karnofsky suorituskykytaso ≥ 50 % . Osallistujat, jotka ovat sidottu pyörätuoliin tai joilla on rajoitettu liikkuvuus johtuen mekaanisen hengitystuen tarpeesta (kuten hengitysteiden PN, joka vaatii trakeostomiaa tai jatkuvaa positiivista hengitysteiden painetta), joiden Lansky-suorituskyvyn on oltava ≥ 40 (suorituskykyasteikkoon liittyvä liite).
  • Potilaat ≥ 18: Itäisen yhteistyön onkologiaryhmän (ECOG) suorituskykytila ​​0 tai 1, eikä heikentynyt edellisten 2 viikon aikana ennen lähtötasoa tai ensimmäistä annostusta.
  • Potilaat, jotka eivät pysty kävelemään halvaantumisen tai motorisen heikkouden vuoksi, mutta jotka voivat käyttää pyörätuolia, katsotaan avohoitoon suorituspisteitä laskettaessa.

• HEMATOLOGINEN TOIMINTO

  • Hemoglobiini ≥9,0 g/dl (siirto sallittu)
  • Perifeerinen absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1000/μl
  • Verihiutalemäärä ≥75 000/μl (transfuusiosta riippumaton (ei verensiirtoa vähintään 7 päivää ennen ilmoittautumista))

• MAKUN TOIMINTA

  • Kokonaisbilirubiinin on oltava ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN) tai ≤3 × ULN, jos on olemassa dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä (konjugoitumaton hyperbilirubinemia).
  • SGOT (AST) / SGPT (ALT) on oltava ≤ 3,0 kertaa ULN
• MUUNUNAISTOIMINTO: Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 kertaa ULN tai kreatiniinipuhdistuma > 60 ml/min/1,73 m2

• SYDÄMEN TOIMINTA:

  • ECHO:n normaali ejektiofraktio laitoksen normaalin mukaan (4 viikon sisällä ilmoittautumisesta)
  • QTc ≤ 450 ms (4 viikon sisällä ilmoittautumisesta)
• Hedelmällisessä iässä olevien miesten ja naisten on suostuttava tehokkaan ehkäisymenetelmän käyttöön.
• KESKUShermostosairaus: Potilaat, joilla on keskushermostosairaus, voidaan ottaa mukaan, jos he ovat saaneet aiemmin sädehoitoa tai leikkausta keskushermoston etäpesäkkeisiin ja heillä ei ole näyttöä kliinisestä etenemisestä tai stabiilista sairaudesta 4 viikon kohdalla.

Poissulkemiskriteerit:

• Toisen primaarisen pahanlaatuisuuden historia paitsi:

  • Pahanlaatuinen syöpä, jota on hoidettu parantavalla tarkoituksella ja jolla ei ole tunnettua aktiivista sairautta ≥ 2 vuotta ennen ensimmäistä tutkimusannosta ja jonka uusiutumisriski on pieni.
  • Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna ilman taudin merkkejä
  • Riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman merkkejä taudista
  • Stabiili optisen reitin gliooma tai matala-asteinen gliooma, joka ei saa aktiivista hoitoa
• Leptomeningeaalinen karsinomatoosin historia
• Potilaat, jotka saavat muita syöpälääkkeitä, eivät ole tukikelpoisia.
• Potilaat, jotka eivät voi niellä kokonaisia ​​pillereitä.
• Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 14 päivän sisällä ennen tutkimukseen tuloa. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:
• Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikallinen steroidi-injektio (esim.
• Systeemiset kortikosteroidit, joita käytetään fysiologisina annoksina, jotka eivät ylitä 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa
• Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys).
• Mikä tahansa äskettäin tehty suuri leikkaus vähintään 4 viikon sisällä ennen lääkehoidon aloittamista. Verisuonipääsylaitteen, perkutaanisen kasvaimen biopsian tai luuytimien sijoittamista ei pidetä merkittävinä kirurgisina toimenpiteinä, eikä tutkimuslääkehoidon aloittamista edellytetä vähimmäisaikaa.
• Potilaat, joilla on tunnettuja vakavia ja/tai hallitsemattomia sairauksia tai muita tiloja, jotka voivat vaikuttaa heidän osallistumiseensa tutkimukseen, kuten:
• Vakavasti heikentynyt keuhkojen toiminta, joka määritellään spirometriaksi ja DLCO:ksi, joka on 50 % normaalista ennustetusta arvosta korjattuna hemoglobiinin ja keuhkorakkuloiden tilavuuden ja/tai O2-saturaatiolla, joka on 88 % tai vähemmän levossa huoneilmassa. Potilailta, joilla EI ole hengitystieoireita (esim. hengenahdistus levossa, tunnettu lisähapen tarve), keuhkojen toimintatestiä ei vaadita.
• Sydäntilat seuraavasti:
• Hallitsematon hypertensio (verenpaine ≥≥140/90 mmHg lääkehoidosta huolimatta.
• Lapsipotilaat: verenpaine ≥ 95. prosenttipiste iän, pituuden ja sukupuolen mukaan mitattuna liitteessä VIII kuvatulla tavalla
• Tunnettu perinnöllinen sepelvaltimotauti;
• Lapsipotilailla tehdyt tutkimukset: Anamneesi angina pectoris tai akuutti sepelvaltimotauti; Akuutti sepelvaltimotauti 6 kuukauden sisällä ennen lääkehoidon aloittamista
• Hallitsematon angina pectoris lääkehoidosta huolimatta (Canadian Cardiovascular Society aste II-IV lääkehoidosta huolimatta (liite IV))
• Oireinen sydämen vajaatoiminta NYHA-luokan II-IV aiempi tai nykyinen kardiomyopatia tai vaikea läppäsairaus (liite V)

• Aikaisempi tai nykyinen kardiomyopatia, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat

  • Tunnettu hypertrofinen kardiomyopatia
  • Tunnettu arytmogeeninen oikean kammion kardiomyopatia
  • Aiempi keskivaikea tai vakava vasemman kammion systolisen toiminnan heikkeneminen (LVEF < 45 % kaikukardiografiassa tai vastaavassa MUGA:ssa), vaikka täydellinen toipuminen olisi tapahtunut
• Oireinen tai hallitsematon eteisvärinä hoidosta huolimatta tai oireeton pitkäkestoinen kammiotakykardia.
• Aktiivinen primaarinen immuunipuutos
• Seuraavat oftalmologiset tilat (silmälääkärintarkastus 4 viikon sisällä tutkimukseen ilmoittautumisesta)
• Nykyinen tai aikaisempi verkkokalvon pigmenttiepiteelin irtoaminen/keskinen seroottinen retinopatia tai verkkokalvon laskimotukos
• Tunnettu silmänpaine (IOP) > 21 mmHg (tai ULN iän mukaan sovitettuna) tai hallitsematon glaukooma.
• Mikä tahansa muu merkittävä poikkeavuus silmätutkimuksessa, joka tekisi koehenkilöstä sopimattoman tutkimukseen ilmoittautumisen tutkijan arvioiden mukaan.
• Potilaita, joilla on pitkäkestoisen optisen polun gliooman (kuten näönmenetys, näköhermon kalpeus tai strabismus) tai pitkäkestoinen orbito-temporaalinen PN (kuten näönmenetys, karsastus) aiheuttamia oftalmologisia löydöksiä, ei pidetä merkittävänä poikkeavuutena tässä tarkoituksessa. opiskella.
• Kaikki E-vitamiinilisät 7 päivän aikana ennen selumetinibihoidon aloittamista.
• Yliherkkyys tutkimustuotteille tai lääkkeille, joiden kemiallinen rakenne on samanlainen kuin tutkimusvalmisteille.
• Potilaat, jotka eivät halua tai pysty noudattamaan protokollaa.
• Sevillan appelsiinin, tähtihedelmän, greippimehun ja mäkikuisman käyttö ei ole sallittua opiskelun aikana.
• Refraktorinen pahoinvointi ja oksentelu, krooninen maha-suolikanavan sairaus, kyvyttömyys niellä valmistetta tai aikaisempi merkittävä suolen resektio, joka estäisi selumetinibin riittävän imeytymisen, jakautumisen, metabolian tai erittymisen.
• Rohdosvalmisteiden tai lääkkeiden, joiden tiedetään olevan vahvoja tai kohtalaisia ​​sytokromi P450 (CYP)2C19- ja CYP3A4-entsyymien tai flukonatsolin estäjiä tai indusoijia tai flukonatsolia, ellei tällaisten valmisteiden käyttöä voida turvallisesti lopettaa vähintään 14 päivää tai 5 puoliintumisaikaa (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen ensimmäinen annos tutkimuslääkitystä.
• Pysyvät toksisuudet (CTCAE-aste ≥2), jotka ovat aiheutuneet aikaisemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta hiusten muutoksia, kuten hiustenlähtöä tai hiusten vaalentumista.
• Tällä hetkellä raskaana (vahvistettu positiivisella raskaustestillä) tai imettävä (imetys on keskeytettävä koko tutkimuksen ajan ja vähintään viikon ajan viimeisen tutkimustoimenpiteen annoksen jälkeen)