Исследование ранней фазы по оценке ингибирования MEK и MDM2 у пациентов с NF1 и MPNST (MEKMDM2)

Критерии включения:

• ВОЗРАСТ: Часть A и C: ≥ 18 лет ВОЗРАСТ: Часть B: ≥12 лет (минимальный BSA ≥0,55 м2)
• Часть A и B: Пациенты с неоперабельным или метастатическим гистологически подтвержденным МПНСТ, ассоциированным с NF1. Часть C: Пациенты с NF1 и ANNUBP. Диагностические критерии, основанные на Миеттинене и др., Human Pathol:
• ИЗМЕРИМОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ: Пациенты должны иметь измеримое заболевание согласно RECISTv1.1. Базовые рентгенологические исследования должны быть выполнены в течение 4 недель после начала лечения.
• Варианты лечения: Части А и Б: У пациентов должно было наблюдаться прогрессирование после одного или нескольких предыдущих курсов цитотоксической химиотерапии. Пациенты, которые отказались от цитотоксической химиотерапии или для которых лечение по этому протоколу до получения цитотоксической химиотерапии, по мнению местного исследователя, отвечает наилучшим интересам пациента, также будут иметь право на участие. Часть C: Пациенты с ANNUBP, которым запланирована хирургическая резекция.

• ПРЕДВАРИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

  • Перед включением в это исследование пациенты должны полностью выздороветь от острых токсических эффектов всей предшествующей химиотерапии, иммунотерапии или лучевой терапии, за исключением хронической токсичности 1 степени и алопеции.
  • Никаких ограничений на количество предшествующих схем химиотерапии, которые пациент мог получить до включения в исследование.
  • Миелосупрессивная химиотерапия: последняя доза всех миелосупрессивных противораковых препаратов должна быть принята как минимум за 3 недели (≥21 день) до включения в исследование (42 дня, если ранее применялась нитромочевина).
  • Иммунотерапия: последняя доза иммунотерапии (моноклональное антитело или вакцина) должна быть принята как минимум за 4 недели до включения в исследование.
  • Противораковые средства, о которых не известно, что они обладают миелосупрессивным действием (например, не связаны со снижением количества тромбоцитов или количества АНК): через ≥7 дней после приема последней дозы препарата.
  • Лучевая терапия: последняя доза облучения более 25% костей, содержащих костный мозг (таз, позвоночник, череп), должна быть получена как минимум за 4 недели до включения в исследование. Последняя доза любого другого местного паллиативного (ограниченного порта) облучения должна быть получена как минимум за 2 недели до включения в исследование.
  • Трансплантация стволовых клеток. Не менее 2 месяцев после трансплантации аутологичных стволовых клеток или не менее 3 месяцев после аллогенной трансплантации и выздоровление от токсичности без признаков реакции «трансплантат против хозяина» и при необходимости на стабильных дозах иммунодепрессантов.
  • Факторы роста. Последняя доза колониестимулирующих факторов, таких как филграстим, сарграмостим и эритропоэтин, должна быть принята как минимум за 1 неделю до включения в исследование, последняя доза колониестимулирующих факторов длительного действия, таких как пегфилграстим, должна быть принята как минимум за 2 недели до начала исследования. изучить вступление.
• Сопутствующая терапия: Никакая другая противораковая терапия (химиотерапия, биологическая терапия, лучевая терапия) не допускается.

• СТАТУС ПРОИЗВОДИТЕЛЬНОСТИ

  • Уровень производительности Лански/Карновского ≥ 50%. Участники, прикованные к инвалидной коляске или имеющие ограниченную подвижность вследствие необходимости в механической поддержке дыхания (например, ПП на дыхательных путях, требующих трахеостомии или постоянного положительного давления в дыхательных путях), у которых показатель Лански должен быть ≥ 40 (Приложение, касающееся шкалы состояния работоспособности).
  • Для пациентов ≥18 лет: статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1, без ухудшения в течение предыдущих 2 недель до исходного уровня или дня первого введения дозы.
  • Пациенты, которые не могут ходить из-за паралича или двигательной слабости, но могут передвигаться в инвалидной коляске, для целей расчета оценки работоспособности будут считаться амбулаторными.

• ГЕМАТОЛОГИЧЕСКАЯ ФУНКЦИЯ

  • Гемоглобин ≥9,0 г/дл (переливание разрешено)
  • Периферическое абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1000/мкл
  • Количество тромбоцитов ≥75 000/мкл (независимо от переливания крови (отсутствие переливания в течение как минимум 7 дней до включения))

• ПЕЧЕНЕЧНАЯ ФУНКЦИЯ

  • Общий билирубин должен быть в 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) или в 3 раза выше ВГН при наличии подтвержденного синдрома Жильбера (неконъюгированная гипербилирубинемия).
  • SGOT (AST)/SGPT (ALT) должно быть ≤ 3,0 раза выше ULN.
• ФУНКЦИЯ ПОЧЕК: креатинин сыворотки ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы или клиренс креатинина >60 мл/мин/1,73 м2.

• СЕРДЕЧНАЯ ФУНКЦИЯ:

  • Нормальная фракция выброса по данным ECHO в соответствии с институциональной нормой (в течение 4 недель после регистрации)
  • QTc ≤ 450 мс (в течение 4 недель после регистрации)
• Фертильные мужчины и женщины детородного возраста должны согласиться использовать эффективный метод контроля над рождаемостью.
• ЗАБОЛЕВАНИЕ ЦНС: Пациенты с заболеванием центральной нервной системы имеют право на участие в исследовании, если они ранее получали лучевую терапию или хирургическое вмешательство на участках метастатического поражения ЦНС и у них нет признаков клинического прогрессирования или стабилизации заболевания в течение 4 недель.

Критерии исключения:

• Наличие в анамнезе другого первичного злокачественного новообразования, за исключением:

  • Злокачественное новообразование, лечение которого проводится с целью лечения, при отсутствии известного активного заболевания за ≥2 года до первой дозы исследуемого вмешательства и с низким потенциальным риском рецидива.
  • Адекватно пролеченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго без признаков заболевания.
  • Адекватно вылеченная карцинома in situ без признаков заболевания
  • Стабильная глиома зрительного пути или глиома низкой степени злокачественности, не получающая активной терапии
• Лептоменингеальный карциноматоз в анамнезе
• Пациенты, получающие другие противораковые препараты, не имеют права на участие.
• Пациенты, которые не могут проглотить целые таблетки.
• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до включения в исследование. Исключениями из этого критерия являются:
• Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции)
• Системные кортикостероиды, используемые в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/день преднизолона или его эквивалента.
• Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при компьютерной томографии).
• Любая недавняя серьезная операция в течение как минимум 4 недель до начала лекарственной терапии. Установка устройства сосудистого доступа, чрескожная биопсия опухоли или костного мозга не считаются серьезными хирургическими процедурами, и никаких минимальных сроков до начала терапии исследуемым препаратом не требуется.
• Пациенты, у которых есть какие-либо известные тяжелые и/или неконтролируемые заболевания или другие состояния, которые могут повлиять на их участие в исследовании, такие как:
• Серьезное нарушение функции легких, определяемое по данным спирометрии и DLCO, которое составляет 50 % от нормального прогнозируемого значения с поправкой на гемоглобин и альвеолярный объем и/или насыщение O2, которое составляет 88 % или менее в состоянии покоя на комнатном воздухе. Пациентам, у которых НЕТ респираторных симптомов (например, одышки в покое, известной потребности в дополнительном кислороде), исследование функции легких не требуется.
• Сердечные заболевания:
• Неконтролируемая артериальная гипертензия (артериальное давление ≥140/90 мм рт. ст., несмотря на медикаментозную терапию).
• Для педиатрических пациентов: артериальное давление ≥95-го процентиля для возраста, роста и пола, измеренное, как описано в Приложении VIII.
• Известная наследственная ишемическая болезнь сердца;
• Для исследований с педиатрическими пациентами: Стенокардия в анамнезе или острый коронарный синдром; Острый коронарный синдром в течение 6 мес до начала лекарственной терапии
• Неконтролируемая стенокардия, несмотря на медикаментозную терапию (степень II-IV Канадского кардиоваскулярного общества, несмотря на медикаментозную терапию (Приложение IV))
• Симптоматическая сердечная недостаточность II-IV класса по NYHA в предшествующей или текущей кардиомиопатии или тяжелом пороке клапана (Приложение V)

• Предыдущая или текущая кардиомиопатия, включая, помимо прочего, следующее:

  • Известная гипертрофическая кардиомиопатия
  • Известная аритмогенная правожелудочковая кардиомиопатия.
  • Предыдущее умеренное или тяжелое нарушение систолической функции левого желудочка (ФВ ЛЖ <45% по данным эхокардиографии или эквивалента MUGA), даже если произошло полное восстановление
• Симптоматическая или неконтролируемая фибрилляция предсердий, несмотря на лечение, или бессимптомная устойчивая желудочковая тахикардия.
• Активный первичный иммунодефицит
• Следующие офтальмологические заболевания (офтальмологический осмотр в течение 4 недель после поступления на исследование)
• Отслойка пигментного эпителия сетчатки/центральная серозная ретинопатия или окклюзия вен сетчатки в настоящее время или в прошлом.
• Известное внутриглазное давление (ВГД) >21 мм рт.ст. (или ВГН с учетом возраста) или неконтролируемая глаукома.
• Любые другие существенные отклонения при офтальмологическом осмотре, которые делают субъекта непригодным для участия в исследовании по оценке исследователя.
• Субъекты с офтальмологическими проявлениями, вторичными по отношению к длительной глиоме зрительного пути (например, потеря зрения, бледность зрительного нерва или косоглазие) или длительной орбито-височной ПН (например, потеря зрения, косоглазие) не будут считаться значительными отклонениями для целей настоящего исследования. изучать.
• Любая добавка витамина Е за 7 дней до начала приема селуметиниба.
• Гиперчувствительность к исследуемым продуктам или препаратам с химической структурой, сходной с исследуемыми продуктами.
• Пациенты, не желающие или неспособные соблюдать протокол.
• Во время учебы не допускается употребление севильского апельсина, карамболы, грейпфрутового сока, зверобоя.
• Рефрактерная тошнота и рвота, хроническое желудочно-кишечное заболевание, невозможность проглотить приготовленный продукт или предыдущая значительная резекция кишечника, которая может препятствовать адекватному всасыванию, распределению, метаболизму или выведению селуметиниба.
• Прием растительных добавок или лекарств, которые, как известно, являются сильными или умеренными ингибиторами или индукторами ферментов цитохрома P450 (CYP)2C19 и CYP3A4 или флуконазола, за исключением случаев, когда такие продукты можно безопасно прекратить по крайней мере за 14 дней или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что дольше) до первая доза исследуемого препарата.
• Стойкая токсичность (степень CTCAE ≥2), вызванная предыдущей противораковой терапией, за исключением изменений волос, таких как алопеция или осветление волос.
• Беременность в настоящее время (подтверждено положительным тестом на беременность) или кормление грудью (лактация должна быть прекращена на протяжении всего периода исследования и в течение как минимум одной недели после приема последней дозы исследуемого вмешательства)