Frühphasenstudie zur Bewertung der MEK- und MDM2-Hemmung bei Patienten mit NF1 und MPNST (MEKMDM2)

Einschlusskriterien:

• ALTER: Teil A und C: ≥ 18 Jahre ALTER: Teil B: ≥ 12 Jahre (minimale BSA ≥ 0,55 m2)
• Teil A und B: Patienten mit inoperablem oder metastasiertem histologisch bestätigtem NF1-assoziiertem MPNST. Teil C: Patienten mit NF1 und ANNUBP. Diagnosekriterien basierend auf Miettinen et al., Human Pathol:
• MESSBARE KRANKHEIT: Patienten müssen gemäß RECISTv1.1 eine messbare Krankheit haben. Radiologische Ausgangsscans müssen innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Behandlung durchgeführt werden.
• Therapeutische Optionen: Teile A und B: Bei den Patienten muss nach einer oder mehreren vorherigen Behandlungen mit zytotoxischer Chemotherapie eine Progression aufgetreten sein. Teilnahmeberechtigt sind auch Patienten, die eine zytotoxische Chemotherapie abgelehnt haben oder bei denen die Behandlung nach diesem Protokoll vor der zytotoxischen Chemotherapie nach Ansicht des örtlichen Prüfarztes im besten Interesse des Patienten liegt. Teil C: Patienten mit ANNUBP, bei denen eine chirurgische Resektion geplant ist

• VORHERIGE THERAPIE

  • Die Patienten müssen sich vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapien, Immuntherapien oder Strahlentherapien erholt haben, bevor sie an dieser Studie teilnehmen können, mit Ausnahme chronischer Toxizitäten Grad 1 und Alopezie.
  • Keine Beschränkung hinsichtlich der Anzahl früherer Chemotherapien, die der Patient möglicherweise vor Studienbeginn erhalten hat.
  • Myelosuppressive Chemotherapie: Die letzte Dosis aller myelosuppressiven Krebsmedikamente muss mindestens 3 Wochen (≥21 Tage) vor Studienbeginn erfolgen (42 Tage bei vorheriger Nitrosoharnstofftherapie).
  • Immuntherapie: Die letzte Dosis der Immuntherapie (monoklonaler Antikörper oder Impfstoff) muss mindestens 4 Wochen vor Studienbeginn erfolgen.
  • Antikrebsmittel, von denen nicht bekannt ist, dass sie myelosuppressiv wirken (z. B. nicht mit einer Verringerung der Blutplättchen oder der ANC-Zahl verbunden): ≥7 Tage nach der letzten Dosis des Mittels.
  • Strahlentherapie: Die letzte Strahlendosis auf mehr als 25 % des Knochenmarks (Becken, Wirbelsäule, Schädel) muss mindestens 4 Wochen vor Studienbeginn erfolgen. Die letzte Dosis aller anderen lokalen palliativen Strahlen (begrenzter Port) muss mindestens 2 Wochen vor Studienbeginn erfolgen.
  • Stammzelltransplantation. Mindestens 2 Monate nach der autologen Stammzelltransplantation oder mindestens 3 Monate nach der allogenen Transplantation und Genesung von Toxizitäten ohne Anzeichen einer Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit und bei Bedarf mit stabilen Dosen immunsuppressiver Medikamente.
  • Wachstumsfaktoren. Die letzte Dosis koloniestimulierender Faktoren wie Filgrastim, Sargramostim und Erythropoietin muss mindestens 1 Woche vor Studienbeginn erfolgen, die letzte Dosis langwirksamer koloniestimulierender Faktoren wie Pegfilgrastim muss mindestens 2 Wochen vorher erfolgen Studieneinstieg.
• Begleittherapien: Keine andere Krebstherapie (Chemotherapie, biologische Therapie, Strahlentherapie) zulässig.

• LEISTUNGSSTATUS

  • Lansky/Karnofsky-Leistungsniveau ≥ 50 %. Teilnehmer, die an den Rollstuhl gebunden sind oder aufgrund der Notwendigkeit einer mechanischen Atemunterstützung (z. B. eine Atemwegs-PN, die eine Tracheotomie oder einen kontinuierlichen positiven Atemwegsdruck erfordert) eine eingeschränkte Mobilität haben und eine Lansky-Leistung von ≥ 40 haben müssen (Anhang zur Leistungsstatusskala).
  • Für Patienten ≥ 18: Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1, ohne Verschlechterung in den letzten 2 Wochen vor Studienbeginn oder am Tag der ersten Dosierung.
  • Patienten, die aufgrund einer Lähmung oder motorischen Schwäche nicht gehen können, aber einen Rollstuhl benutzen können, gelten für die Berechnung der Leistungsbewertung als gehfähig.

• HÄMATOLOGISCHE FUNKTION

  • Hämoglobin ≥9,0 g/dl (Transfusion zulässig)
  • Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) von ≥1000/μL
  • Thrombozytenzahl ≥75.000/μl (transfusionsunabhängig (keine Transfusion innerhalb von mindestens 7 Tagen vor der Einschreibung))

• HEPATISCHE FUNKTION

  • Das Gesamtbilirubin muss ≤ 1,5-fach der Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder ≤ 3×ULN bei Vorliegen eines dokumentierten Gilbert-Syndroms (unkonjugierte Hyperbilirubinämie) sein.
  • SGOT (AST)/SGPT (ALT) muss ≤ 3,0-fach ULN sein
• NIERENFUNKTION: Serumkreatinin ≤ 1,5-faches ULN oder Kreatinin-Clearance >60 ml/min/1,73 m2

• Herzfunktion:

  • Normale Ejektionsfraktion nach ECHO nach institutionellem Normalwert (innerhalb von 4 Wochen nach der Einschreibung)
  • QTc ≤ 450 ms (innerhalb von 4 Wochen nach der Registrierung)
• Fruchtbare Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen einer wirksamen Verhütungsmethode zustimmen.
• ZNS-ERKRANKUNG: Patienten mit einer Erkrankung des zentralen Nervensystems sind zur Aufnahme berechtigt, wenn sie zuvor eine Strahlentherapie oder Operation an Stellen mit ZNS-Metastasen erhalten haben und nach 4 Wochen keine Anzeichen einer klinischen Progression oder einer stabilen Erkrankung aufweisen.

Ausschlusskriterien:

• Vorgeschichte eines anderen primären Malignoms außer:

  • Eine bösartige Erkrankung, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 2 Jahre vor der ersten Dosis der Studienintervention behandelt wurde und ein geringes potenzielles Risiko eines erneuten Auftretens aufweist.
  • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
  • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
  • Stabiles Gliom der Sehbahn oder niedriggradiges Gliom, das keine aktive Therapie erhält
• Vorgeschichte einer leptomeningealen Karzinomatose
• Patienten, die andere Krebsmedikamente erhalten, sind nicht berechtigt.
• Patienten, die keine ganzen Pillen schlucken können.
• Aktuelle oder frühere Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor Studienbeginn. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:
• Intranasale, inhalative, topische Steroide oder lokale Steroidinjektion (z. B. intraartikuläre Injektion)
• Systemische Kortikosteroide werden in physiologischen Dosen verwendet, die 10 mg Prednison oder ein Äquivalent pro Tag nicht überschreiten
• Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Prämedikation bei CT-Scans).
• Jede kürzlich durchgeführte größere Operation innerhalb von mindestens 4 Wochen vor Beginn der medikamentösen Therapie. Die Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts, eine perkutane Tumorbiopsie oder Knochenmarksentnahmen gelten nicht als größere chirurgische Eingriffe und es ist kein Mindestzeitrahmen vor Beginn der medikamentösen Studientherapie erforderlich.
• Patienten mit bekannten schwerwiegenden und/oder unkontrollierten Erkrankungen oder anderen Erkrankungen, die ihre Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten, wie zum Beispiel:
• Schwerwiegend beeinträchtigte Lungenfunktion, definiert als Spirometrie und DLCO, der 50 % des normalen vorhergesagten Werts beträgt, korrigiert um Hämoglobin und Alveolarvolumen und/oder O2-Sättigung, die in Ruhe an Raumluft 88 % oder weniger beträgt. Bei Patienten, die KEINE Atemwegssymptome haben (z. B. Ruhedyspnoe, bekannter Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff), ist kein Lungenfunktionstest erforderlich.
• Herzerkrankungen wie folgt:
• Unkontrollierte Hypertonie (Blutdruck ≥≥140/90 mmHg trotz medikamentöser Therapie.
• Für pädiatrische Patienten: Blutdruck ≥95. Perzentil für Alter, Größe und Geschlecht, gemessen wie in Anhang VIII beschrieben
• Bekannte erbliche koronare Herzkrankheit;
• Für Studien mit pädiatrischen Patienten: Vorgeschichte von Angina pectoris oder akutem Koronarsyndrom; Akutes Koronarsyndrom innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der medikamentösen Therapie
• Unkontrollierte Angina pectoris trotz medikamentöser Therapie (Kanadische Herz-Kreislauf-Gesellschaft Grad II–IV trotz medikamentöser Therapie (Anhang IV))
• Symptomatische Herzinsuffizienz NYHA-Klasse II-IV frühere oder aktuelle Kardiomyopathie oder schwere Herzklappenerkrankung (Anhang V)

• Frühere oder aktuelle Kardiomyopathie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Folgendes

  • Bekannte hypertrophe Kardiomyopathie
  • Bekannte arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie
  • Frühere mittelschwere oder schwere Beeinträchtigung der linksventrikulären systolischen Funktion (LVEF <45 % bei Echokardiographie oder gleichwertigem MUGA), auch wenn eine vollständige Genesung eingetreten ist
• Symptomatisches oder unkontrolliertes Vorhofflimmern trotz Behandlung oder asymptomatische anhaltende ventrikuläre Tachykardie.
• Aktive primäre Immunschwäche
• Ophthalmologische Erkrankungen wie folgt (augenärztliche Untersuchung innerhalb von 4 Wochen nach Studieneinschreibung)
• Aktuelle oder frühere Vorgeschichte einer Netzhautpigmentepithelablösung/zentralen serösen Retinopathie oder eines Netzhautvenenverschlusses
• Bekannter Augeninnendruck (IOD) > 21 mmHg (oder altersangepasster ULN) oder unkontrolliertes Glaukom.
• Jede andere signifikante Anomalie bei der augenärztlichen Untersuchung, die nach Einschätzung des Prüfarztes dazu führen würde, dass der Proband für die Aufnahme in die Studie ungeeignet wäre.
• Personen mit ophthalmologischen Befunden als Folge eines seit langem bestehenden Sehbahnglioms (z. B. Sehverlust, Blässe des Sehnervs oder Strabismus) oder einer seit langem bestehenden orbitotemporalen PN (z. B. Sehverlust, Strabismus) werden in diesem Sinne nicht als signifikante Anomalie betrachtet Studie.
• Jegliche Ergänzung mit Vitamin E in den 7 Tagen vor Beginn der Selumetinib-Behandlung.
• Überempfindlichkeit gegen Prüfpräparate oder Arzneimittel mit ähnlichen chemischen Strukturen wie Prüfpräparate.
• Patienten, die das Protokoll nicht einhalten wollen oder können.
• Die Verwendung von Sevilla-Orangen, Sternfrüchten, Grapefruitsaft und Johanniskraut ist während des Studiums nicht gestattet.
• Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankung, Unfähigkeit, das formulierte Produkt zu schlucken, oder frühere erhebliche Darmresektion, die eine angemessene Absorption, Verteilung, Metabolisierung oder Ausscheidung von Selumetinib ausschließen würde.
• Einnahme pflanzlicher Nahrungsergänzungsmittel oder Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie starke oder mäßige Inhibitoren oder Induktoren der Enzyme Cytochrom P450 (CYP)2C19 und CYP3A4 oder Fluconazol sind, es sei denn, solche Produkte können mindestens 14 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) sicher abgesetzt werden erste Dosis der Studienmedikation.
• Anhaltende Toxizitäten (CTCAE-Grad ≥2), die durch eine frühere Krebstherapie verursacht wurden, ausgenommen Haarveränderungen wie Alopezie oder Haaraufhellung.
• Derzeit schwanger (bestätigt durch positiven Schwangerschaftstest) oder stillend (die Stillzeit muss während des gesamten Studienzeitraums und bis mindestens eine Woche nach der letzten Dosis der Studienintervention unterbrochen werden)