Tidlig fasestudie som evaluerer MEK- og MDM2-hemming hos pasienter med NF1 og MPNST (MEKMDM2)

Inkluderingskriterier:

• ALDER: Del A og C: ≥ 18 år ALDER: Del B: ≥12 år (minimum BSA ≥0,55m2)
• Del A og B: Pasienter med ikke-opererbar eller metastatisk histologisk bekreftet NF1-assosiert MPNST. Del C: Pasienter med NF1 og ANNUBP. Diagnostiske kriterier basert på Miettinen et al, Human Pathol:
• MÅLBAR SYKDOM: Pasienter må ha målbar sykdom ved RECISTv1.1. Baseline radiologiske skanninger må utføres innen 4 uker etter behandlingsstart.
• Terapeutiske alternativer: Del A og B: Pasienter må ha opplevd progresjon etter ett eller flere tidligere regimer med cytotoksisk kjemoterapi. Pasienter som har avslått cytotoksisk kjemoterapi eller som behandling etter denne protokollen før de mottar cellegift kjemoterapi anses å være i pasientens beste interesse av den lokale etterforskeren, vil også være kvalifisert. Del C: Pasienter med ANNUBP som planlegges for kirurgisk reseksjon

• TIDLIGERE BEHANDLING

  • Pasienter må ha kommet seg fullstendig etter de akutte toksiske effektene av all tidligere kjemoterapi, immunterapi eller strålebehandling før de deltar i denne studien, unntatt kronisk grad 1 toksisitet og alopecia.
  • Ingen begrensning på antall tidligere kjemoterapiregimer som pasienten kan ha mottatt før studiestart.
  • Myelosuppressiv kjemoterapi: Den siste dosen av alle myelosuppressive kreftmedisiner må være minst 3 uker (≥21 dager) før studiestart (42 dager hvis tidligere nitrosourea).
  • Immunterapi: Siste dose immunterapi (monoklonalt antistoff eller vaksine) må være minst 4 uker før studiestart.
  • Antikreftmidler som ikke er kjent for å være myelosuppressive (f.eks. ikke assosiert med redusert antall blodplater eller ANC): ≥7 dager etter siste dose av legemidlet.
  • Strålebehandling: Siste stråledose til mer enn 25 % av marg som inneholder bein (bekken, ryggrad, hodeskalle) må være minst 4 uker før studiestart. Siste dose av all annen lokal palliativ (begrenset port) stråling må være minst 2 uker før studiestart.
  • Stamcelletransplantasjon. Minst 2 måneder post-autolog stamcelletransplantasjon eller minst 3 måneder post-allogen transplantasjon og gjenvunnet fra toksisitet uten tegn på graft versus host sykdom og stabile doser av immunsuppressive medisiner, hvis nødvendig.
  • Vekstfaktorer. Den siste dosen av kolonistimulerende faktorer, som filgrastim, sargramostim og erytropoietin, må være minst 1 uke før studiestart, siste dose av langtidsvirkende kolonistimulerende faktorer, som pegfilgrastim, må være minst 2 uker før. til studieinngang.
• Samtidig terapi: Ingen annen kreftbehandling (kjemoterapi, biologisk terapi, strålebehandling) er tillatt.

• YTELSESTATUS

  • Lansky/Karnofsky ytelsesnivå ≥ 50 %. Deltakere som er rullestolbundne eller har begrenset bevegelighet sekundært til et behov for mekanisk pustestøtte (som en luftveis-PN som krever trakeostomi eller kontinuerlig positivt luftveistrykk) som må ha en Lansky-ytelse på ≥ 40 (vedlegg relatert til prestasjonsstatusskala).
  • For pasienter ≥18: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1, uten forverring i løpet av de siste 2 ukene før baseline eller dag for første dosering.
  • Pasienter som ikke er i stand til å gå på grunn av lammelser eller motorisk svakhet, men som er i stand til å bruke rullestol, vil bli ansett som ambulerende for å beregne prestasjonsskåren.

• HEMATOLOGISK FUNKSJON

  • Hemoglobin ≥9,0 g/dL (transfusjon tillatt)
  • Perifert absolutt nøytrofiltall (ANC) på ≥1000/μL
  • Blodplateantall ≥75 000/μL (transfusjonsuavhengig (ingen transfusjon innen minst 7 dager før påmelding))

• HEPATISK FUNKSJON

  • Totalt bilirubin må være ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN) eller ≤3×ULN i nærvær av dokumentert Gilberts syndrom (ukonjugert hyperbilirubinemi).
  • SGOT (AST)/SGPT (ALT) må være ≤ 3,0 ganger ULN
• NYREFUNKSJON: Serumkreatinin ≤ 1,5 ganger ULN eller kreatininclearance >60 ml/min/1,73m2

• HJERTEFUNKSJON:

  • Normal ejeksjonsfraksjon av ECHO etter institusjonell normal (innen 4 uker etter påmelding)
  • QTc ≤ 450 msek (innen 4 uker etter påmelding)
• Fertile menn og kvinner i fertil alder må godta å bruke en effektiv prevensjonsmetode.
• CNS-SYKDOM: Pasienter med sykdom i sentralnervesystemet er kvalifisert for registrering dersom de har mottatt tidligere strålebehandling eller kirurgi på steder med CNS-metastatisk sykdom og er uten tegn på klinisk progresjon eller stabil sykdom etter 4 uker.

Ekskluderingskriterier:

• Historie om en annen primær malignitet bortsett fra:

  • En malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom ≥2 år før første dose av studieintervensjonen og med lav potensiell risiko for tilbakefall.
  • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom
  • Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom
  • Stabil optisk veigliom eller lavgradig gliom som ikke mottar aktiv terapi
• Historie med leptomeningeal karsinomatose
• Pasienter som får andre anti-kreftmidler er ikke kvalifisert.
• Pasienter som ikke kan svelge hele piller.
• Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressive medisiner innen 14 dager før studiestart. Følgende er unntak fra dette kriteriet:
• Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokal steroidinjeksjon (f.eks. intraartikulær injeksjon)
• Systemiske kortikosteroider brukt i fysiologiske doser som ikke overstiger 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende
• Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning).
• Enhver nylig større operasjon innen minimum 4 uker før oppstart av medikamentell behandling. Plassering av vaskulær tilgangsanordning, perkutan tumorbiopsi eller benmarg anses ikke som store kirurgiske prosedyrer, og det kreves ingen minimumsperiode før oppstart av studiemedikamentell behandling.
• Pasienter som har noen kjente alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander eller andre tilstander som kan påvirke deres deltakelse i studien, for eksempel:
• Alvorlig nedsatt lungefunksjon definert som spirometri og DLCO som er 50 % av den normale predikerte verdien korrigert for hemoglobin og alveolarvolum og/eller O2-metning som er 88 % eller mindre i hvile på romluft. For pasienter som IKKE har luftveissymptomer (f.eks. dyspné i hvile, kjent behov for ekstra oksygen), er ikke lungefunksjonstest nødvendig.
• Hjertetilstander som følger:
• Ukontrollert hypertensjon (blodtrykk ≥≥140/90 mmHg til tross for medisinsk behandling.
• For pediatriske pasienter: blodtrykk ≥95. persentil for alder, høyde og kjønn målt som beskrevet i vedlegg VIII
• Kjent arvelig koronar sykdom;
• For studier med pediatriske pasienter: Anamnese med angina eller akutt koronarsyndrom; Akutt koronarsyndrom innen 6 måneder før oppstart av medikamentell behandling
• Ukontrollert angina til tross for medisinsk behandling (Canadian Cardiovascular Society grad II-IV til tross for medisinsk behandling (vedlegg IV))
• Symptomatisk hjertesvikt NYHA klasse II-IV tidligere eller nåværende kardiomyopati eller alvorlig klaffesykdom (vedlegg V)

• Tidligere eller nåværende kardiomyopati inkludert, men ikke begrenset til, følgende

  • Kjent hypertrofisk kardiomyopati
  • Kjent arytmogen høyre ventrikkel kardiomyopati
  • Tidligere moderat eller alvorlig svekkelse av venstre ventrikkels systoliske funksjon (LVEF <45 % på ekkokardiografi eller tilsvarende MUGA) selv om full restitusjon har funnet sted
• Symptomatisk eller ukontrollert atrieflimmer til tross for behandling eller asymptomatisk vedvarende ventrikkeltakykardi.
• Aktiv primær immunsvikt
• Oftalmologiske tilstander som følger (oftalmologisk eksamen innen 4 uker etter studieregistrering)
• Nåværende eller tidligere historie med retinal pigmentepitelløsning/sentral serøs retinopati eller retinal veneokklusjon
• Kjent intraokulært trykk (IOP)>21 mmHg (eller ULN justert etter alder) eller ukontrollert glaukom.
• Enhver annen signifikant abnormitet ved oftalmisk undersøkelse som ville gjøre forsøkspersonen uegnet for opptak til studien, vurdert av etterforskeren.
• Personer med oftalmologiske funn sekundært til langvarig optisk veigliom (som synstap, blekhet i synsnerven eller strabismus) eller langvarig orbito-temporal PN (som synstap, skjeling) vil ikke bli ansett som en signifikant abnormitet for dette formålet. studere.
• Eventuelle tilskudd med vitamin E de 7 dagene før oppstart av selumetinib.
• Overfølsomhet overfor undersøkelsesprodukter, eller legemidler med lignende kjemiske strukturer som undersøkelsesprodukter.
• Pasienter som ikke vil eller er i stand til å overholde protokollen.
• Sevilla-appelsin, stjernefrukt, grapefruktjuice, johannesurt er ikke tillatt mens du studerer.
• Refraktær kvalme og oppkast, kronisk gastrointestinal sykdom, manglende evne til å svelge det formulerte produktet eller tidligere betydelig tarmreseksjon som ville utelukket tilstrekkelig absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av selumetinib.
• Får urtetilskudd eller medisiner kjent for å være sterke eller moderate hemmere eller indusere av cytokrom P450 (CYP)2C19 og CYP3A4 enzymer eller flukonazol med mindre slike produkter trygt kan seponeres minst 14 dager eller 5 halveringstider (den som er lengst) før første dose studiemedisin.
• Vedvarende toksisitet (CTCAE Grade ≥2) forårsaket av tidligere kreftbehandling, unntatt hårforandringer som alopecia eller lysere hår.
• For øyeblikket gravid (bekreftet med positiv graviditetstest) eller ammer (amming må avbrytes gjennom hele studieperioden og inntil minst én uke etter siste dose av studieintervensjon)