Estudo de fase inicial avaliando a inibição de MEK e MDM2 em pacientes com NF1 e MPNST (MEKMDM2)

Critérios de inclusão:

• IDADE: Parte A e C: ≥ 18 anos de idade IDADE: Parte B: ≥12 anos (SC mínima ≥0,55m2)
• Parte A e B: Pacientes com MPNST associado a NF1 confirmado histologicamente, irressecável ou metastático. Parte C: Pacientes com NF1 e ANNUBP. Critérios diagnósticos baseados em Miettinen et al, Human Pathol:
• DOENÇA MENSURÁVEL: Os pacientes devem ter doença mensurável por RECISTv1.1. Os exames radiológicos iniciais devem ser realizados dentro de 4 semanas após o início do tratamento.
• Opções terapêuticas: Partes A e B: Os pacientes devem ter apresentado progressão após um ou mais regimes anteriores de quimioterapia citotóxica. Pacientes que recusaram quimioterapia citotóxica ou para quem o tratamento neste protocolo antes de receber quimioterapia citotóxica é considerado do melhor interesse para o paciente pelo investigador local também serão elegíveis. Parte C: Pacientes com ANNUBP planejados para ressecção cirúrgica

• TERAPIA PRÉVIA

  • Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as quimioterapias, imunoterapia ou radioterapia anteriores antes de entrar neste estudo, excluindo toxicidades crônicas de grau 1 e alopecia.
  • Nenhuma limitação no número de regimes de quimioterapia anteriores que o paciente pode ter recebido antes da entrada no estudo.
  • Quimioterapia mielossupressora: A última dose de todos os medicamentos anticâncer mielossupressores deve ser pelo menos 3 semanas (≥21 dias) antes da entrada no estudo (42 dias se nitrosoureia anterior).
  • Imunoterapia: A última dose de imunoterapia (anticorpo monoclonal ou vacina) deve ser pelo menos 4 semanas antes da entrada no estudo.
  • Agentes anticancerígenos não conhecidos por serem mielossupressores (por exemplo, não associados à redução de plaquetas ou contagem de ANC): ≥7 dias após a última dose do agente.
  • Radioterapia: A última dose de radiação em mais de 25% da medula contendo ossos (pélvis, coluna vertebral, crânio) deve ser pelo menos 4 semanas antes da entrada no estudo. A última dose de todas as outras radiações paliativas locais (porta limitada) deve ser pelo menos 2 semanas antes da entrada no estudo.
  • Transplante de células-tronco. Pelo menos 2 meses pós-transplante autólogo de células-tronco ou pelo menos 3 meses pós-transplante alogênico e recuperado de toxicidades sem evidência de doença do enxerto versus hospedeiro e em doses estáveis ​​de medicamentos imunossupressores, se necessário.
  • Fatores de crescimento. A última dose de fatores estimuladores de colônias, como filgrastim, sargramostim e eritropoetina, deve ser pelo menos 1 semana antes da entrada no estudo, a última dose de fatores estimuladores de colônias de ação prolongada, como pegfilgrastim, deve ser pelo menos 2 semanas antes para estudar a entrada.
• Terapias simultâneas: Nenhuma outra terapia anticâncer (quimioterapia, terapia biológica, radioterapia) é permitida.

• ESTADO DE DESEMPENHO

  • Nível de desempenho Lansky/Karnofsky ≥ 50% . Participantes em cadeira de rodas ou com mobilidade limitada secundária à necessidade de suporte respiratório mecânico (como NP de vias aéreas que requer traqueostomia ou pressão positiva contínua nas vias aéreas) que devem ter um desempenho de Lansky ≥ 40 (Apêndice relacionado à escala de status de desempenho).
  • Para pacientes ≥18: status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1, sem deterioração nas 2 semanas anteriores à linha de base ou no dia da primeira dosagem.
  • Pacientes que não conseguem andar por paralisia ou fraqueza motora, mas que conseguem usar cadeira de rodas serão considerados ambulatoriais para efeito de cálculo do escore de desempenho.

• FUNÇÃO HEMATOLÓGICA

  • Hemoglobina ≥9,0 g/dL (transfusão permitida)
  • Contagem absoluta de neutrófilos periféricos (ANC) ≥1000/μL
  • Contagem de plaquetas ≥75.000/μL (independente de transfusão (sem transfusão pelo menos 7 dias antes da inscrição))

• FUNÇÃO HEPÁTICA

  • A bilirrubina total deve ser ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN) ou ≤3×ULN na presença de síndrome de Gilbert documentada (hiperbilirrubinemia não conjugada).
  • SGOT (AST)/SGPT (ALT) deve ser ≤ 3,0 vezes ULN
• FUNÇÃO RENAL: Creatinina sérica ≤ 1,5 vezes o LSN ou depuração de creatinina >60 ml/min/1,73m2

• FUNÇÃO CARDÍACA:

  • Fração de ejeção normal por ECO por normal institucional (dentro de 4 semanas após a inscrição)
  • QTc ≤ 450 mseg (dentro de 4 semanas após a inscrição)
• Homens e mulheres férteis com potencial para engravidar devem concordar em usar um método eficaz de controle de natalidade.
• DOENÇA DO SNC: Pacientes com doença do sistema nervoso central são elegíveis para inscrição se tiverem recebido radioterapia ou cirurgia anterior em locais de doença metastática do SNC e não houver evidência de progressão clínica ou doença estável em 4 semanas.

Critérios de exclusão:

• História de outra malignidade primária, exceto:

  • Uma malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥2 anos antes da primeira dose da intervenção do estudo e de baixo risco potencial de recorrência.
  • Câncer de pele não melanoma ou lentigo maligno tratado adequadamente, sem evidência de doença
  • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
  • Glioma de via óptica estável ou glioma de baixo grau que não recebe terapia ativa
• História de carcinomatose leptomeníngea
• Pacientes recebendo outros agentes anticâncer não são elegíveis.
• Pacientes que não conseguem engolir comprimidos inteiros.
• Uso atual ou anterior de medicamentos imunossupressores nos 14 dias anteriores à entrada no estudo. São exceções a este critério:
• Esteroides tópicos intranasais, inalados ou injeção local de esteroides (por exemplo, injeção intra-articular)
• Corticosteróides sistêmicos usados ​​em doses fisiológicas que não excedam 10mg/dia de prednisona ou seu equivalente
• Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação por tomografia computadorizada).
• Qualquer cirurgia importante recente no mínimo 4 semanas antes do início da terapia medicamentosa. A colocação de dispositivo de acesso vascular, biópsia percutânea de tumor ou medula óssea não são considerados procedimentos cirúrgicos importantes e não é necessário um período mínimo antes de iniciar a terapia medicamentosa do estudo.
• Pacientes que tenham quaisquer condições médicas graves e/ou não controladas conhecidas ou outras condições que possam afetar a sua participação no estudo, tais como:
• Função pulmonar gravemente comprometida definida como espirometria e DLCO que é 50% do valor normal previsto corrigido para hemoglobina e volume alveolar e/ou saturação de O2 que é 88% ou menos em repouso em ar ambiente. Para pacientes que NÃO apresentam sintomas respiratórios (por exemplo, dispneia em repouso, necessidade conhecida de oxigênio suplementar), o teste de função pulmonar não é necessário.
• Condições cardíacas como segue:
• Hipertensão não controlada (pressão arterial ≥≥140/90 mmHg apesar da terapia médica.
• Para pacientes pediátricos: pressão arterial ≥ percentil 95 para idade, altura e sexo medido conforme descrito no Apêndice VIII
• Doença coronariana hereditária conhecida;
• Para estudos com pacientes pediátricos: História de angina ou síndrome coronariana aguda; Síndrome coronariana aguda nos 6 meses anteriores ao início da terapia medicamentosa
• Angina não controlada apesar da terapia médica (Canadian Cardiovascular Society grau II-IV apesar da terapia médica (Apêndice IV))
• Insuficiência cardíaca sintomática Classe II-IV da NYHA, cardiomiopatia anterior ou atual ou doença valvular grave (Apêndice V)

• Cardiomiopatia anterior ou atual, incluindo, mas não se limitando às seguintes

  • Cardiomiopatia hipertrófica conhecida
  • Cardiomiopatia arritmogênica ventricular direita conhecida
  • Comprometimento prévio moderado ou grave da função sistólica do ventrículo esquerdo (FEVE <45% na ecocardiografia ou equivalente de MUGA), mesmo que tenha ocorrido recuperação total
• Fibrilação atrial sintomática ou não controlada apesar do tratamento ou taquicardia ventricular sustentada assintomática.
• Imunodeficiência primária ativa
• Condições oftalmológicas como segue (exame oftalmológico dentro de 4 semanas após a inscrição no estudo)
• História atual ou pregressa de descolamento do epitélio pigmentar da retina/retinopatia serosa central ou oclusão da veia retiniana
• Pressão intraocular (PIO) conhecida> 21 mmHg (ou LSN ajustado por idade) ou glaucoma não controlado.
• Qualquer outra anormalidade significativa no exame oftalmológico que tornaria o sujeito inadequado para inscrição no estudo, conforme avaliado pelo investigador.
• Indivíduos com achados oftalmológicos secundários a glioma de longa data da via óptica (como perda visual, palidez do nervo óptico ou estrabismo) ou NP orbitotemporal de longa data (como perda de visão, estrabismo) não serão considerados uma anormalidade significativa para os fins deste estudar.
• Qualquer suplementação com vitamina E nos 7 dias anteriores ao início do selumetinib.
• Hipersensibilidade a produtos sob investigação ou medicamentos com estruturas químicas semelhantes aos produtos sob investigação.
• Pacientes que não desejam ou não podem cumprir o protocolo.
• Laranja de Sevilha, carambola, suco de toranja e erva de São João não são permitidos durante o estudo.
• Náuseas e vômitos refratários, doença gastrointestinal crônica, incapacidade de engolir o produto formulado ou ressecção intestinal significativa anterior que impediria absorção, distribuição, metabolismo ou excreção adequados de selumetinibe.
• Receber suplementos de ervas ou medicamentos conhecidos por serem inibidores ou indutores fortes ou moderados das enzimas do citocromo P450 (CYP)2C19 e CYP3A4 ou fluconazol, a menos que tais produtos possam ser descontinuados com segurança pelo menos 14 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes do primeira dose da medicação do estudo.
• Toxicidades persistentes (grau CTCAE ≥2) causadas por terapia anticâncer anterior, excluindo alterações capilares, como alopecia ou clareamento capilar.
• Atualmente grávida (confirmada com teste de gravidez positivo) ou amamentando (a lactação deve ser interrompida durante todo o período do estudo e até pelo menos uma semana após a última dose da intervenção do estudo)