Étude de phase précoce évaluant l'inhibition de MEK et MDM2 chez les patients atteints de NF1 et de MPNST (MEKMDM2)

Critères d'intégration :

• ÂGE : Partie A et C : ≥ 18 ans ÂGE : Partie B : ≥12 ans (BSA minimum ≥0,55 m2)
• Parties A et B : Patients présentant un MPNST associé à une NF1 non résécable ou métastatique confirmé histologiquement. Partie C : Patients atteints de NF1 et d'ANNUBP. Critères diagnostiques basés sur Miettinen et al, Human Pathol :
• MALADIE MESURABLE : Les patients doivent avoir une maladie mesurable par RECISTv1.1. Des examens radiologiques de base doivent être effectués dans les 4 semaines suivant le début du traitement.
• Options thérapeutiques : Parties A et B : Les patients doivent avoir connu une progression après un ou plusieurs schémas thérapeutiques antérieurs de chimiothérapie cytotoxique. Patients qui ont refusé une chimiothérapie cytotoxique ou pour qui le traitement selon ce protocole avant de recevoir une chimiothérapie cytotoxique est jugé dans le meilleur intérêt du patient par l'investigateur local sera également éligible. Partie C : Patients atteints d'ANNUBP dont la résection chirurgicale est prévue

• THÉRAPIE PRÉALABLE

  • Les patients doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de toutes les chimiothérapies, immunothérapies ou radiothérapies antérieures avant de participer à cette étude, à l'exclusion des toxicités chroniques de grade 1 et de l'alopécie.
  • Aucune limitation sur le nombre de schémas de chimiothérapie antérieurs que le patient peut avoir reçus avant l'entrée à l'étude.
  • Chimiothérapie myélosuppressive : la dernière dose de tous les médicaments anticancéreux myélosuppresseurs doit être administrée au moins 3 semaines (≥21 jours) avant l'entrée à l'étude (42 jours en cas de nitrosourée antérieure).
  • Immunothérapie : La dernière dose d'immunothérapie (anticorps monoclonal ou vaccin) doit être administrée au moins 4 semaines avant l'entrée à l'étude.
  • Agents anticancéreux dont on ne sait pas qu'ils sont myélosuppresseurs (par exemple, non associés à une réduction du nombre de plaquettes ou d'ANC) : ≥ 7 jours après la dernière dose de l'agent.
  • Radiothérapie : la dernière dose de rayonnement administrée à plus de 25 % de la moelle osseuse contenant des os (bassin, colonne vertébrale, crâne) doit être administrée au moins 4 semaines avant le début de l'étude. La dernière dose de tous les autres rayonnements palliatifs locaux (port limité) doit être administrée au moins 2 semaines avant l'entrée à l'étude.
  • Transplantation de cellules souches. Au moins 2 mois après une greffe de cellules souches autologues ou au moins 3 mois après une greffe allogénique et récupération des toxicités sans signe de maladie du greffon contre l'hôte et avec des doses stables de médicaments immunosuppresseurs, si nécessaire.
  • Facteurs de croissance. La dernière dose de facteurs de stimulation des colonies, tels que le filgrastim, le sargramostim et l'érythropoïétine, doit être administrée au moins 1 semaine avant le début de l'étude, la dernière dose de facteurs de stimulation des colonies à action prolongée, tels que le pegfilgrastim, doit être administrée au moins 2 semaines avant pour étudier l'entrée.
• Thérapies concomitantes : Aucune autre thérapie anticancéreuse (chimiothérapie, thérapie biologique, radiothérapie) autorisée.

• ÉTAT DE PERFORMANCE

  • Niveau de performance Lansky/Karnofsky ≥ 50 % . Les participants qui sont en fauteuil roulant ou ont une mobilité limitée secondaire à un besoin d'assistance respiratoire mécanique (comme une PN des voies respiratoires nécessitant une trachéotomie ou une pression positive continue des voies respiratoires) qui doit avoir une performance Lansky ≥ 40 (Annexe relative à l'échelle d'état de performance).
  • Pour les patients ≥ 18 ans : indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1, sans détérioration au cours des 2 semaines précédant le départ ou le jour de la première administration.
  • Les patients incapables de marcher en raison d'une paralysie ou d'une faiblesse motrice, mais capables d'utiliser un fauteuil roulant seront considérés comme ambulatoires aux fins du calcul du score de performance.

• FONCTION HÉMATOLOGIQUE

  • Hémoglobine ≥9,0 g/dL (transfusion autorisée)
  • Nombre absolu de neutrophiles périphériques (ANC) ≥1 000/μL
  • Numération plaquettaire ≥75 000/μL (indépendante de la transfusion (pas de transfusion dans les 7 jours précédant l'inscription))

• FONCTION HÉPATIQUE

  • La bilirubine totale doit être ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou ≤ 3 × LSN en présence d'un syndrome de Gilbert documenté (hyperbilirubinémie non conjuguée).
  • SGOT (AST)/SGPT (ALT) doit être ≤ 3,0 fois la LSN
• FONCTION RÉNALE : Créatinine sérique ≤ 1,5 fois la LSN ou clairance de la créatinine > 60 ml/min/1,73 m2

• FONCTION CARDIAQUE :

  • Fraction d'éjection normale par ECHO par normal institutionnel (dans les 4 semaines suivant l'inscription)
  • QTc ≤ 450 ms (dans les 4 semaines suivant l'inscription)
• Les hommes fertiles et les femmes en âge de procréer doivent accepter d’utiliser une méthode efficace de contrôle des naissances.
• MALADIE DU SNC : Les patients atteints d'une maladie du système nerveux central sont éligibles à l'inscription s'ils ont déjà reçu une radiothérapie ou une intervention chirurgicale sur des sites de maladie métastatique du SNC et sans signe de progression clinique ou de maladie stable à 4 semaines.

Critères d'exclusion :

• Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive sauf :

  • Une tumeur maligne traitée à visée curative et sans maladie active connue ≥ 2 ans avant la première dose de l'intervention de l'étude et avec un faible risque potentiel de récidive.
  • Cancer de la peau autre que le mélanome ou lentigo malin traité de manière adéquate sans signe de maladie
  • Carcinome in situ correctement traité sans signe de maladie
  • Gliome de la voie optique stable ou gliome de bas grade ne recevant pas de traitement actif
• Antécédents de carcinose leptoméningée
• Les patients recevant d'autres agents anticancéreux ne sont pas éligibles.
• Patients incapables d’avaler des comprimés entiers.
• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant l'entrée à l'étude. Les exceptions suivantes à ce critère sont les suivantes :
• Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injection locale de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire)
• Corticostéroïdes systémiques utilisés à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent
• Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie).
• Toute intervention chirurgicale majeure récente au moins 4 semaines avant le début du traitement médicamenteux. La mise en place d'un dispositif d'accès vasculaire, une biopsie percutanée d'une tumeur ou la moelle osseuse ne sont pas considérées comme des interventions chirurgicales majeures et aucun délai minimum avant le début du traitement médicamenteux à l'étude n'est requis.
• Patients présentant des problèmes de santé graves et/ou incontrôlés ou d'autres conditions susceptibles d'affecter leur participation à l'étude, telles que :
• Fonction pulmonaire gravement altérée définie par une spirométrie et une DLCO correspondant à 50 % de la valeur normale prédite corrigée en fonction de l'hémoglobine et du volume alvéolaire et/ou d'une saturation en O2 égale ou inférieure à 88 % au repos à l'air ambiant. Pour les patients qui ne présentent PAS de symptômes respiratoires (par exemple, dyspnée au repos, besoin connu d'oxygène supplémentaire), un test de la fonction pulmonaire n'est pas requis.
• Conditions cardiaques comme suit :
• Hypertension artérielle non contrôlée (tension artérielle ≥≥140/90 mmHg malgré un traitement médical.
• Pour les patients pédiatriques : tension artérielle ≥ 95e percentile pour l'âge, la taille et le sexe, mesurée comme décrit à l'Annexe VIII.
• Maladie coronarienne héréditaire connue ;
• Pour les études auprès de patients pédiatriques : antécédents d'angine de poitrine ou de syndrome coronarien aigu ; Syndrome coronarien aigu dans les 6 mois précédant le début du traitement médicamenteux
• Angor non contrôlé malgré un traitement médical (grade II-IV de la Société canadienne de cardiologie malgré un traitement médical (Annexe IV))
• Insuffisance cardiaque symptomatique Classe NYHA II-IV Cardiomyopathie antérieure ou actuelle ou maladie valvulaire grave (Annexe V)

• Cardiomyopathie antérieure ou actuelle, y compris, mais sans s'y limiter, les éléments suivants

  • Cardiomyopathie hypertrophique connue
  • Cardiomyopathie ventriculaire droite arythmogène connue
  • Antécédents d'altération modérée ou sévère de la fonction systolique ventriculaire gauche (FEVG <45 % à l'échocardiographie ou équivalent de MUGA), même si une guérison complète s'est produite
• Fibrillation auriculaire symptomatique ou incontrôlée malgré le traitement ou tachycardie ventriculaire soutenue asymptomatique.
• Déficit immunitaire primaire actif
• Conditions ophtalmologiques suivantes (examen ophtalmologique dans les 4 semaines suivant l'inscription à l'étude)
• Antécédents actuels ou passés de décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien/rétinopathie séreuse centrale ou occlusion de la veine rétinienne
• Pression intraoculaire (PIO) connue > 21 mmHg (ou LSN ajustée en fonction de l'âge) ou glaucome incontrôlé.
• Toute autre anomalie significative à l'examen ophtalmologique qui rendrait le sujet impropre à l'inscription à l'étude, tel qu'évalué par l'investigateur.
• Les sujets présentant des signes ophtalmologiques secondaires à un gliome de la voie optique de longue date (comme une perte visuelle, une pâleur du nerf optique ou un strabisme) ou une PN orbitotemporale de longue date (telle qu'une perte de vision, un strabisme) ne seront pas considérés comme une anomalie significative aux fins de cette présente étude. étude.
• Toute supplémentation en vitamine E dans les 7 jours précédant le début du sélumétinib.
• Hypersensibilité aux produits expérimentaux ou aux médicaments ayant des structures chimiques similaires à celles des produits expérimentaux.
• Les patients ne veulent pas ou ne peuvent pas se conformer au protocole.
• L'orange de Séville, les caramboles, le jus de pamplemousse et le millepertuis ne sont pas autorisés pendant les études.
• Nausées et vomissements réfractaires, maladie gastro-intestinale chronique, incapacité à avaler le produit formulé ou résection intestinale importante antérieure qui empêcherait une absorption, une distribution, un métabolisme ou une excrétion adéquats du sélumétinib.
• Prendre des suppléments à base de plantes ou des médicaments connus pour être des inhibiteurs ou des inducteurs forts ou modérés des enzymes du cytochrome P450 (CYP) 2C19 et CYP3A4 ou du fluconazole, à moins que ces produits ne puissent être arrêtés en toute sécurité au moins 14 jours ou 5 demi-vies (selon la période la plus longue) avant le première dose du médicament à l'étude.
• Toxicités persistantes (grade CTCAE ≥2) causées par un traitement anticancéreux antérieur, à l'exclusion des modifications capillaires telles que l'alopécie ou l'éclaircissement des cheveux.
• Actuellement enceinte (confirmée par un test de grossesse positif) ou allaitante (l'allaitement doit être interrompu tout au long de la période de l'étude et jusqu'à au moins une semaine après la dernière dose de l'intervention de l'étude)